Imunoterapia anticancerígena ou imuno-oncologia é uma área terapêutica de combate ao cancro que conhece uma evolução recente verdadeiramente fascinante, tirando partido do potencial extarordinário do nosso sistema imunitário para conseguir curas de alguns cancros que há poucos anos seriam consideradas “milagrosas” !

A Fundação Champalimaud, por exemplo, tenta actualmente ser um dos polos de investigação de excelência nesta área da imuno-oncologia e imunoterapia.

O nosso sistema imunológico está equipado e preparado para lutar contra o cancro. A maioria das pessoas está protegida pois existem células especializadas, do sistema imunológico celular, que são particularmente eficazes na deteção e destruição de tumores. No entanto, em alguns indivíduos, as células cancerosas descobrem’ como escapar ao sistema imunológico, sendo capazes de se esconder do reconhecimento imunológico ou mesmo de se proteger dos seus ataques.

A imunoterapia ter por objetivo alterar essa situação, para que o sistema imunológico seja capaz de combater as células cancerosas e manter esse controlo por um longo período de tempo.

Atualmente existem cinco classes diferentes de imunoterapias:

• Vacinas contra o cancro (vacinação contra proteínas exclusivamente expressas em células cancerígenas),
• Imunomoduladores (que ativam o sistema imunológico e param a paralisia imposta pelas células tumorais ao sistema imunológico),
• Terapias alvo com anticorpos (anticorpos que atacam as células cancerosas),
• Vírus oncolíticos (vírus que são modificados para infetar as células cancerosas e causar a sua morte, avisa e ativa o sistema imunológico para melhor combater o cancro),
• Imunoterapia celular.

De seguida descrevo um artigo relevante da autoria da Dra Marina Sales, que faz o ponto de situação actual da imunoterapia anticancerígena nomeadamente nos seguintes pontos relevantes:

• Resposta imunológica
• Imunovigilância
• Cancer immunoediting
• Mecanismos de resistência tumorais
• Tipos de imunoterapia
• Inibidores dos checkpoints imunológicos
• CTLA-4
• Ipilimumab
• PD-1
• Bloqueadores da via PD-1/PD-L1 vs CTLA-4
• Taxa de sucesso
• Terapias celulares
• Vacinas
• Sipuleucel-T
• Talimogene Iaherparepvec (T-VEC)
• Vacinas em desenvolvimento
• Terapias celulares adotivas (ACT)
• Células T CAR, uso, vantagens e limitações
• Modificadores da resposta imunológica
• Citocinas
• Interleucinas, GM-CSF e Interferão-α

Autora do artigo: Drª Marina Sales, Farmacêutica Hospitalar no Instituto Português de Oncologia de Coimbra

As patologias  oncológicas  fazem parte das doenças letais mais comuns no mundo, com  18,1 milhões de novos casos diagnosticados anualmente, e constituem a principal causa de morte mundial, com 9,6 milhões de mortes por ano, de acordo com os últimos dados publicados pela IARC (International  Agency for Research on Cancer), da WHO  (World Health Organization).  Estima-se que em 2035, um quarto da população mundial seja diretamente afetada por esta patologia.

Evidências clínicas enaltecendo o potencial do sistema imunitário no controlo das patologias oncológicas levaram ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas no combate ao cancro.

A imunoterapia faz parte desta nova geração de modalidades terapêuticas,  desenvolvidas para superar os efeitos adversos dos tratamentos standard e convencionais.  Esta é uma abordagem terapêutica que pretende modular e fortalecer as respostas imunológicas, mobilizando e fortificando a capacidade natural do organismo para combater os processos tumorais, por aumento da eficácia das células do sistema imunitário, direcionando-as para um ataque específico.

Resposta imunológica

Para se compreender como é que as terapias anticancerígenas alteram as respostas imunológicas no seio de um tumor sólido, torna-se importante perceber, em primeiro lugar como é que o sistema imunitário responde e interage com o tumor.

Imunovigilância

Segundo Dunn et al., o sistema imunitário está concebido para conseguir reconhecer células que expressem antigénios non-self, respondendo mediante uma série de mecanismos num processo altamente  regulado designado de imunovigilância.  Este conceito, proposto por Burnet e Thomas, estabelece que o sistema imunitário é capaz de reconhecer espontaneamente os antigénios tumorais e desencadear uma resposta citotóxica mediada por linfócitos T CD8+ antitumorais específicos.

Deste modo, sendo uma entidade dinâmica e geneticamente alterada, um tumor desencadeia um processo de eliminação que compreende tanto a imunidade inata como a adquirida, no qual intervêm diversas células e moléculas do sistema imunitário.

O processo de imunovigilância contra o crescimento tumoral é acompanhado de mudanças na imunogenicidade dos tumores, uma vez que o reconhecimento imunológico das células malignas impõe uma pressão seletiva sobre o seu desenvolvimento, resultando no crescimento de células neoplásicas menos imunogénicas e mais resistentes à eliminação.

Cancer immunoediting

Este fenómeno, pelo qual o sistema imunológico pode suprimir e/ou promover o crescimento da neoplasia, é denominado de cancer immunoediting e envolve múltiplas etapas:

• Uma etapa inicial de eliminação,
• Uma segunda etapa de equilíbrio,
• Uma terceira etapa de evasão imunitária.

Mecanismos de resistência tumorais

Para escapar ao reconhecimento imunológico e consequente destruição, os tumores desenvolvem múltiplos mecanismos de resistência, incluindo:

• Evasão imune local,
• Indução de um estado de tolerância imunológica,
• Modulação negativa da via de sinalização das células T, a chamada via de checkpoint imunológico.

A capacidade de os tumores evadirem o sistema imunitário e induzirem tolerância imunológica representou um grande obstáculo ao desenvolvimento de terapias anticancerígenas bem sucedidas e eficazes. Assim, um dos principais objetivos das estratégias de imunoterapia é reverter este estado tolerante que permite que os tumores escapem à deteção e rejeição imunológica.

Tipos de imunoterapia

Recentemente têm surgido várias estratégias terapêuticas imunológicas que visam estimular mecanismos efetores e/ou neutralizar mecanismos inibitórios e supressores. Destas estratégias fazem parte:

• Inibidores dos checkpoints imunológicos,
• Modificadores da resposta imunológica,
• Terapias celulares, nas quais se incluem as vacinas e as terapias celulares adotivas (ACT).

Inibidores dos checkpoints imunológicos

Apesar de existir uma resposta imunológica endógena contra células malignas,  esta resposta não é suficiente por si só, uma vez que os tumores são capazes de criar um estado de tolerância imunológica entre as células T tumor-específicas, uma vez que expressam ligandos com afinidade para os recetores inibitórios da atividade destas células, amortecendo a sua ação no microambiente tumoral.

O bloqueio destas vias imunoinibitórias tem sido denominado de bloqueio dos checkpoints imunológicos. Esta abordagem  terapêutica revolucionou a terapia contra o cancro nos últimos anos, sendo a mais bem-sucedida na prática clínica.

Na fisiologia da ativação das células T, um equilíbrio entre os sinais co-estimulatórios e os inibitórios, dos quais fazem parte o CTLA-4 e o PD-1/PD-L1, regula de forma precisa a duração e a potência da resposta imunológica.

CTLA-4 e Ipilimumab

O CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) desempenha um papel importante na diminuição do recrutamento e ativação  das células T, e foi o primeiro alvo dos anticorpos monoclonais bloqueadores destes checkpoints. O Ipilimumab, um anticorpo anti-CTLA-4, foi aprovado pela EMA em 2011 como terapêutica de primeira linha para doentes com melanoma metastático, com base no prolongamento da sobrevida global (OS) em estudos de fase II.

PD-1

O PD-1 (programmed cell death-1) é outro recetor inibitório expresso pelas células T, que quando ativado inibe a proliferação e a citoxicidade destas células efetoras, bem como impede a libertação  de citocinas, importantes para o desencadeamento da resposta imunológica. Este recetor PD-1 tem dois ligandos conhecidos, o PD-L1 e o PD-L2. Como mecanismo de evasão imunitária, as células tumorais expressam estes ligandos PD-L1 bloqueando a resposta imunológica antitumoral.

A inibição desta interação PD-1/PD-L1 constitui outra estratégia terapêutica da imunoterapia.  Os avanços feitos nesta área levaram à aprovação, pela FDA, de seis anticorpos bloqueadores da via PD-1/PD-L1, para o tratamento de 13 tipos de cancro. Na Europa, a utilização destes anticorpos também já se encontra autorizada pela entidade reguladora, a EMA.

Bloqueadores da via PD-1/PD-L1 vs CTLA-4

A principal diferença entre os bloqueadores da via do PD-1/PD-L1 e os bloqueadores da via do CTLA-4 é que o primeiro grupo de anticorpos tem uma toxicidade mais favorável, comparativamente ao segundo grupo.

Taxa de sucesso limitada

Contudo, e apesar dos avanços significativos nesta área da imunooncologia, nem todos os doentes submetidos a esta terapêutica apresentam sucesso clínico, sendo que mais de 50% não responde à terapia.  De facto, uma questão fundamental é a definição de biomarcadores preditivos da resposta, que permitam identificar quais os doentes que irão beneficiar deste tipo de terapêutica, e assim desenvolver racionalmente  as estratégias  de tratamento adequadas.

Terapias celulares

Vacinas

Historicamente, a primeira abordagem para ativar especificamente células T do sistema imunitário contra antigénios tumorais foi a vacinação terapêutica contra o cancro.

Nos últimos anos, devido à maior compreensão deste potencial terapêutico aplicado a neoplasias, o interesse por estas vacinas tem vindo a aumentar, encontrando-se em curso diversos ensaios clínicos.

Sipuleucel-T

O carcinoma da próstata foi a primeira neoplasia na qual uma vacina específica melhorou significativamente a sobrevida dos doentes. Esta foi a primeira vacina anticancerígena,  a Sipuleucel-T, aprovada pela FDA em 2010 e pela EMA em 2013.

No entanto, este tratamento é bastante dispendioso e, apesar dos benefícios em termos de sobrevida, os efeitos antineoplásicos  foram mínimos, não tendo demonstrado evidência clínica forte, regressão tumoral ou mesmo redução dos valores de PSA.  Além disso, este tipo de terapêutica não tem sido amplamente adotada pela indústria farmacêutica e de biotecnologia, por oncologistas, investigadores clínicos, nem por doentes, devido às complicações associadas à sua produção e à sua administração.

Talimogene Iaherparepvec (T-VEC)

Outra vacina que se encontra aprovada pela EMA desde 2015 é a Talimogene laherparepvec (T-VEC) para o tratamento do melanoma avançado. Esta vacina é a primeira imunoterapia  oncolítica viral, e é composta por um vírus oncolítico herpes simplex tipo 1, modificado geneticamente e com codificação de uma citocina que favorece o recrutamento de células do sistema imunitário para o tumor, promovendo assim a indução da imunidade antitumoral específica.

Vacinas em desenvolvimento

Atualmente existem outros tipos de vacinas em desenvolvimento, nomeadamente:

• Vacinas baseadas em peptídeos de sequências conhecidas,
• Vacinas constituídas por células ou lisados tumorais,
• Vacinas baseadas em modificação genética (vacinas de ADN),
• Vacinas de células dendríticas.

Apesar de ainda existirem muitas questões sobre a vacinação antitumoral, como a identificação adequada de antigénios tumorais, a seleção dos veículos de entrega e a existência de um ambiente imunossupressor tumoral que dificulta as respostas imunológicas, certo é que os desenvolvimentos mais recentes na área da imunoterapia revitalizaram  este campo.

A combinação de vacinas com outros agentes terapêuticos, bem como outras abordagens que reforcem a imunidade, poderão levar a melhores respostas clínicas. Além disso, a aplicação da nanotecnologia a esta área é uma grande promessa como ferramenta que pode ser usada no desenvolvimento de vacinas imunoterapêuticas mais eficazes.

Terapias celulares adotivas (ACT)

Células T CAR

As terapias celulares adotivas (ACT) estão fundamentadas num processo de recolha de sangue periférico de um doente, do qual se isolam linfócitos T por leucaferese. Estes linfócitos são depois expandidos ou manipulados ex vivo, sendo finalmente reinfundidos no doente.

Como as células T são células-chave na imunovigilância, as primeiras tentativas realizadas nesta área da imunoterapia, concentraram-se na manipulação destas células para originar uma imunidade antitumoral endógena, levando à sua aplicação nas terapias antitumorais.

Uma das estratégias  mais promissoras foi a produção das células T CAR. As células T CAR são células T modificadas para expressar recetores antigénicos quiméricos (CAR) com afinidade para um alvo tumoral específico. Estes recetores são produzidos por engenharia genética e resultam da fusão de um domínio variável de um anticorpo com o domínio constante de um recetor de linfócitos T (TCR).

Vantagens e uso

Têm a vantagem de possuir as propriedades de reconhecimento de antigénios dos anticorpos, o que permite colmatar a ineficácia imunitária presente neste tipo de patologias, bem como permitir ultrapassar a tolerância imunológica, tornando estas células T menos vulneráveis aos efeitos de imunossupressão.

O uso desta terapia tem adquirido maior sucesso e melhores resultados nas neoplasias de células B, nomeadamente, na leucemia linfoblástica aguda (LLA), com taxas de remissão completa de 90%  após a administração de uma dose única de células CD19-CAR-T, proporcionando uma opção terapêutica nos casos em que o tratamento  paliativo seria a única opção.  Tem sido igualmente aplicada na leucemia linfocítica crónica (LLC) e no linfoma agressivo de células B.

Limitações

Contudo, as células T CAR possuem várias limitações práticas. A sua eficácia e segurança, em tumores sólidos, ainda necessitam de ser comprovadas devido à dificuldade em encontrar antigénios-alvo com expressão limitada ao tumor e ausente em tecidos normais.  Por outro lado, a geração de um produto autólogo para cada doente é um processo moroso, de várias semanas, logisticamente complicado e tem uma aplicação  clínica muito restritiva, tornando-se impraticável em doenças de rápida progressão.  Uma importante toxicidade associada a esta terapia é a síndrome de libertação de citocinas, como consequência da perfusão destas novas células.

Apesar da imunoterapia com células T CAR funcionar bem em vários tipos de tumores sanguíneos, aproximadamente 40% a 50% dos doentes terão uma recorrência no período de um ano, e os mecanismos subjacentes continuam por esclarecer.

Em suma, a terapia de células T adotivas é uma imunoterapia altamente promissora, mas que precisa de ser optimizada para reduzir a sua toxicidade e aumentar a eficácia antitumoral.

Modificadores da resposta imunológica

Citocinas

As citocinas são pequenas glicoproteínas que desempenham um papel preponderante na regulação das respostas imunológicas inatas e adquiridas, e que permitem a comunicação, a curtas distâncias, entre as células do sistema imunitário. Estas moléculas controlam a proliferação, diferenciação, função efetora e sobre- vivência das células T.  Como resultado, as citocinas foram extensivamente estudadas como potenciais agentes terapêuticos para manipular a resposta imunológica às células tumorais.

Interleucinas, GM-CSF e Interferão-α

Nos últimos anos, várias citocinas demonstraram ter eficácia em estudos pré-clínicos, incluindo as seguintes:

• Interleucinas IL-2, IL-12, IL-15, IL-21,
• Fator estimulante das colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF),
• Interferão-α (IFN-α).

Estes estudos suportaram o seu uso em ensaios clínicos. O IFN-α foi a primeira citocina a ser aprovada para o tratamento anticancerígeno da leucemia de células pilosas em 1986. Posteriormente, em 1992 foi aprovado pela FDA o tratamento com IL-2 para o cancro de células renais metastático e, mais tarde, em 1998 a sua utilização no melanoma metastático.

No entanto, as citocinas, em monoterapia, não cumpriram com as promessas iniciais, pois a sua administração parentérica não permitiu que se atingisse a concentração ideal eficaz no seio tumoral. Por outro lado, foram descritas toxicidades graves resultantes da sua administração.

Uma vez que a sua utilização em monoterapia não demonstrou a eficácia clínica desejada, as terapias combinadas com outros agentes terapêuticos encontram-se sob avaliação. Estas novas abordagens incluem:

• Engenharia genética para aumentar a sua atividade,
• Administração sob a forma de injeções perilesionais,
• Utilização com vacinas anticancerígenas,
• Uso de citocinas associadas a anticorpos monoclonais, com o intuito de aumentar a sua citotoxicidade celular e a sua eficácia.

Conclusões

Aproveitar o sistema imunológico para erradicar as células malignas é a nova abordagem terapêutica contra  o cancro.  Esta é uma modalidade que tem por objetivo reverter a tolerância  imunológica,  rejuvenescer  o sistema imunológico e restaurar a homeostase imunológica. Após décadas de retrocessos, a imuno-oncologia está a viver a sua era dourada, impulsionada pelos seguintes factos:

• Aprovação da imunoterapia celular autóloga, a vacina Sipuleucel-T para o tratamento  do cancro da próstata em 2010;
• Aprovações, pela FDA e pela EMA, de 6 agentes bloqueadores da via PD-1/PD-L1 para o tratamento de 13 tipos de cancro;
• Utilização de terapias baseadas em células T, nomeadamente a aprovação das células T CAR em neoplasias recidivantes e/ou refratárias de células B;
• Atribuição do Prémio Nobel de Fisiologia e Medicina de 2018 a Tasuku Honjo e James Allison pelas descobertas relacionadas com o papel do sistema imunitário na luta contra o cancro;
• Novo conceito emergente de normalização em vez de amplificação da imunidade antitumoral.

2018 foi o ano em que a imuno-oncologia protagonizou um crescimento sem precedentes em muitas frentes. Numa análise global, Tang e seus colegas, descobriram que no período de apenas um ano (de setembro de 2017 a setembro de 2018), houve um aumento de 67% no número de agentes ativos no pipeline global da imuno-oncologia (de 2031 passou a 3394), tendo sido a modalidade terapêutica com maior crescimento.

Estes progressos revolucionaram esta área e chamaram a atenção para as oportunidades que as abordagens imunoterapêuticas podem oferecer.

Autora: Dra Marina sales

Referências bibliográficas

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• Instituto Português de Oncologia de Coimbra

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Envelhecimento e viver até aos 90 ou mais anos, mas como? Afinal o que nos pode fazer prolongar a vida acima dos 90 anos? Que segredos revelou o famoso estudo 90+ que acompanhou, durante várias décadas, milhares de pessoas com 90 ou mais anos de idade? Algumas descobertas confirmaram o que já esperava mas outras foram verdadeiramente surpreendentes… ninguém estava à espera disto!

Estudo 90+ o que é?

O Estudo 90+ utiliza uma base de dados de 14.000 indivíduos, que eram aposentados em 1981 e responderam a inquéritos detalhados sobre os hábitos e rotinas diárias e  que pela sua dimensão pode ser considerada um dos maiores “Tesouros estatísticos” do mundo nesta área.

Como farmacêutico há já 27 anos que, com prazer, atendo, converso e tento ajudar doentes de todas as idades na sua busca por uma melhor saúde e qualidade de vida. No que concerne aos idosos com 90 ou mais anos questiono-me sempre sobre a “receita de vida” para tal longevidade, nomeadamente:

• Quais os seus segredos?
• Que tipo de vida foi a sua?
• Fizeram muitas “asneiras” ou foram regrados?
• Bebiam ou não “um copo” de vinho?
• O café era um hábito ou nem por isso?
• Fumavam?
• O peso como evoluiu?
• Os suplementos vitamínicos têm importância?
• Qual a importância do exercício físico?
• E a memória…como resiste?

Algumas descobertas deste estudo são verdadeiramente surpreendentes!

Leia também: Estes são os 5 segredos para retardar o envelhecimento… descobertas recentes!

O mais idoso dos idosos 

O Estudo 90+ foi iniciado em 2003, para estudar os idosos mais velhos, a faixa etária que mais cresce nos Estados Unidos. O Estudo 90 + é um dos maiores estudos do mundo sobre os idosos mais velhos. Mais de 1.600 pessoas foram inscritas. Como pouco se sabe sobre as pessoas que alcançam este marco, o aumento notável no número de idosos mais velhos representa um desafio de saúde pública para promover a qualidade, bem como a “quantidade” de vida.

Quem participou no estudo 90 + ?

Todos os participantes do estudo 90 + foram membros da Leisure World Cohort Study (LWCS), que foi iniciado em 1981. O LWCS enviou inquéritos a todos os residentes do Leisure World ( “O Mundo do ócio” ), uma grande comunidade de aposentados em Orange County, Califórnia (agora incorporado na cidade de Laguna Woods). Usando os 14.000 indivíduos do LWCS, os investigadores do estudo 90 + decidiram fazer uma importante pergunta: O que permite ás pessoas viver até aos 90 ou mais anos?

Quem estudou o mais idoso dos idosos? 

Os participantes do estudo 90 + são visitados a cada 6 meses por investigadores neuropsicológicos e neurológicos. Estes investigadores da Clínica de Pesquisas sobre o Envelhecimento e Educação (CARE), localizado em Laguna Woods, obtêm informações sobre a dieta, atividades, historial clinico, medicamentos e inúmeros outros fatores. Além disso, os participantes recebem uma série de testes cognitivos e físicos, com a finalidade de determinar até que ponto as pessoas nessa faixa etária estão a “funcionar” bem.

Objetivos do estudo

Os objectivos do estudo 90+ foram muito relevantes, a saber:

• Quais os factores associados à longevidade?
• Qual a epidemiologia da demência nos idosos mais velhos?
• Quais os níveis de declínio cognitivo e funcional nos idosos mais velhos?
• Quais as relações clínico-patológicas nos idosso mais velhos?
• Quais os factores de risco modificaveis para a mortalidade e demência?

Determinar os fatores associados à Longevidade:

• O que faz as pessoas viver até aos 90 anos ou mais anos?
• Que tipos de alimentos, atividades e estilos de vida estão associados a uma vida mais longa?

Epidemiologia da demência nos idosos mais velhos:

• Quantas pessoas com 90 anos ou mais têm demência?
• Quantos se tornaram dementes a cada ano?
• Como se pode manter livre da demência aos 90 anos?

Niveis de declinio cognitivo e funcional nos  idosos mais velhos:

• Como é que a perda de memória e incapacidade afeta os que têm 90 anos?
• Como é que as pessoas podem evitar a perda de memória e incapacidade nessa idade?

Correlações clínico-patológicas nos idosos mais velhos:

• Será que os cérebros das pessoas com 90 anos mostram evidências de perda de memória e demência?
• Será que as pessoas com demência têm diferenças nos seus cérebros que podem ser detectadas e tratadas?

Determinar fatores de risco modificáveis para a mortalidade e demência:

• Que tipo de coisas podem as pessoas mudar nas suas vidas para viver mais tempo?
• Será que as pessoas podem mudar o seu risco de demência através da dieta, exercício ou suplementos?

Descobertas surpreendentes!

Os investigadores do Estudo 90 + têm publicado vários artigos científicos em revistas de referência. Algumas das principais descobertas eram espectáveis mas outras são surpreendentes:

• Pessoas que bebem quantidades moderadas de álcool ( 1 copo ao almoço e jantar ) ou café ( até 3 por dia ) viveram mais do que aqueles que se abstiveram.
• Pessoas que estavam com excesso de peso ( mas não obesos ) aos 70 anos viveram mais tempo do que as pessoas com peso normal ou abaixo do peso normal.
• Mais de 40% das pessoas com 90 ou mais anos sofrem de demência, enquanto quase 80% estão incapacitados. Ambos são mais comuns nas mulheres do que nos homens.
• Cerca de metade das pessoas com demência e mais de 90 anos não tem neuropatologia suficiente no seu cérebro para explicar a perda cognitiva.
• Pessoas com 90 ou mais anos e que tenham um gene APOE2 têm menos probabilidade de ter a demência associada à doença de Alzheimer clínica, mas têm muito mais probabilidade de ter a neuropatologia de Alzheimer nos seus cérebros.
• Exercício fisico não intenso durante 15 a 45 minutos por dia aumenta a longevidade ( 45 minutos é ideal ).
• Convívio social e jogos de tabuleiro diminuem o risco de demência.
• Tensão arterial elevada nos idosos diminui o risco de demência.
• Fumar diminui sempre a longevidade.
• Nenhuma vitamina demostrou aumentar a longevidade.

Conclusão

De facto algumas descobertas são no mínimo surpreendentes! Com excepção do tabaco, os mais velhos parecem dever a sua longevidade a uma vida de prazeres diversos, onde um copo de vinho ás refeições, café e alimentação diversificada, sem dietas, são presença constante.

Acrescenta-se aos “segredos da longevidade” o estímulo do convívio diário, prazer pela conversa e exercício físico moderado. Termino partilhando o único padrão empírico que consigo identificar nos meus anos de convívio com esta faixa de idosos… são no geral felizes, tolerantes, de bem com a vida e sorriem acima da média…

Referências

• The 90+ Study – UC Irvine ( Institute for Memory Impairments and Neurological Disorders )

Investigadores Principais:

• Claudia Kawas, MD
• Maria Corrada, ScD

Outros artigos de interesse:

Coronavírus SARS-CoV-2 , Covid-19 e os estudos conhecidos sobre as características dos doentes mais graves que necessitaram de cuidados intensivos para sobreviver… nem sempre, como se sabe, com sucesso.

Também falarei sobre um estudo que levanta a hipótese de alguns farmacos para a hipertensão como os IECAs mas também o anti-inflamatório não esteroides (AINES) Ibuprofeno poderem aumentar os riscos da Covid-19 poder ser fatal!

Este artigo pretende assim dar a conhecer estudos observacionais recentes sobre as condições de saúde dos doentes mais graves que parecem aumentar os riscos de morte após infecção com SARS-CoV-2 .

LEIA TAMBÉM: COVID-19 quais os tratamentos mais recentes?

Estudo com 52 pacientes graves

Pacientes: 52 / Mortos: 32

Estudo: Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study

Os dados deste estudo, abaixo descritos em diferentes quadros de resultados, são divididos nas seguintes 3 colunas:

• Sobreviventes (20) na 1ª coluna
• Não sobreviventes (32) na 2ª coluna
• Todos os pacientes (52) na 3ª coluna

Idade dos doentes graves

Sexo e exposição ao mercado

Leia também: COVID-19 toda a verdade

Doenças crónicas

As doenças crónicas mais relevantes de 32 não sobreviventes de um grupo de 52 pacientes de unidade de terapia intensiva com a nova doença de coronavírus 2019 (COVID-19) no estudo de Xiaobo Yang e colegas foram:

• Doenças cerebrovasculares (22%)
• Diabetes (22%).

Comorbilidades

Sintomas

Análises clínicas

Tratamento

Estudo com 173 pacientes graves

Outro estudo incluiu 1099 pacientes com COVID-19 confirmado, dos quais 173 apresentavam doença grave com as seguintes comorbidades:

• Hipertensão (23,7%),
• Diabetes mellitus (16,2%),
• Doenças coronárias (5,8%),
• Doença cerebrovascular (2,3%).

Estudo com 140 pacientes graves

Estudo: Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS‐CoV‐2 in Wuhan, China

Em um terceiro estudo, de 140 pacientes que foram admitidos no hospital com COVID-19, tinham as seguintes comorbilidade mais relevantes:

• Hipertensão 30%,
• Diabetes 12%.

Enzima de conversão da angiotensina (ECA)

Notavelmente, as comorbidades mais frequentes relatadas nesses três estudos de pacientes com COVID-19 são frequentemente tratadas com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA); no entanto, o tratamento não foi avaliado em nenhum dos estudos.

SARS-CoV-2 onde se liga nas células?

Os coronavírus patogénicos humanos nomeadamente o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave [SARS-CoV] e o novo SARS-CoV-2) provocam a infeção nos humanos ligando-se às células-alvo através da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), que é expressa pelas células epiteliais do pulmão, intestino, rim, e vasos sanguíneos.

ACE2 tem maior expressão em alguns tecidos e orgãos conforme gráficos seguintes retirados de bases de dados públicas:

Diabetes e hipertensão são factores de risco

A expressão da ECA2 é substancialmente aumentada (regulação positiva) em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2, que são tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e antagonistas dos receptores da angiotensina II tipo I (ARA). A hipertensão também é tratada com inibidores da ECA e ARA, o que resulta em uma regulação positiva da ECA2.

Hipertensão e IECAs

Os IECAs ou Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina, são compostos que inibem a enzima conversora da angiotensina que converte a angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II é um potente vasoconstritor e estimula a produção de aldosterona, a qual promove retenção de sódio e água nos túbulos renais, aumentado a volémia.

A enzima conversora da angiotensina (ACE) é estimulada pela renina secretada pelos rins, em resposta à diminuição da sua perfusão sanguínea. Ao inibir essa enzima, os IECAs produzem vasodilatação periférica, diminuindo a pressão arterial.

A enzima de conversão de angiotensina é uma Cininase, isto é, igualmente responsável pela degradação das cininas, como a bradicinina, que são vasodilatadoras.

Alguns dos efeitos não desejados dos IECAs, como a tosse, são devidos à acumulação destas cininas. Entretanto, o efeito vasodilatador da bradicinina é atualmente investigado como coadjuvante na efetividade dos inibidores da enzima de conversão.

Alguns exemplos de IECAS mais utilizados são os seguintes:

• Lisinopril,
• Perindopril,
• Ramipril,
• Enalapril,
• Captopril
• Fosinopril,
• Zofenopril.

Leia também: Hipertensão qual o melhor tratamento e todas as respostas essenciais

Losartan é mais seguro?

Parecem começar a surgir indicações que num quadro de Covid-19 o Losartan será um farmaco mais seguro para os hipertensos. O losartan é um bloqueador ou antagonista do receptor 1 da angiotensina (AT1R), que os pesquisadores dizem que poderia desempenhar um papel no bloqueio de uma enzima usada pelo vírus para se ligar às células.

Estudo a decorrer: Randomized Controlled Trial of Losartan for Patients With COVID-19 Requiring Hospitalization

Os antagonistas dos receptores da angiotensina (ARAs) mais utilizados são os seguintes:

• Losartan
• Candesartan
• Irbesartan
• Olmesartan
• Telmisartan
• Valsartan

LEIA AQUI: COVID-19 tratamentos mais recentes

Bloqueadores do canais de cálcio

Com base numa pesquisa do PubMed em fevereiro de 2020, não foi encontrada nenhuma evidência que sugira que os anti-hipertensivos bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) aumentem a expressão ou atividade da ECA2, portanto, esses podem ser um tratamento alternativo adequado nesses pacientes.

Os bloqueadores dos canais de cálcio mais usados são os seguintes:

• Amlodipina
• Lercanidipina
• Nifedipina
• Felodipina.

Diabetes e Tiazolidinedionas (glitazonas)

A ECA2 pode ser aumentada por tiazolidinedionas ou glicazonas. Os dados sugerem que a expressão da ECA2 é aumentada na diabetes e o tratamento com inibidores da ECA e ARA aumenta a expressão da ECA2.

Alguns exemplos de glitazonas são os seguintes:

• Pioglitazona,
• Rosiglitazona,
• Troglitazona,
• Ciglitazona

Leia tabém: Diabetes e os 9 sinais que nunca deve ignorar

Ibuprofeno

A ECA2 pode também ser aumentada pelo anti-inflamatório ibuprofeno (Ex: Brufen, Trifene, Nurofen).

Estas alegações do ibuprofeno aumentar a expressão da ECA2 é bastante polémica e as autoridades Europeias de saúde e do medicamento, assim como os laboratórios farmacêuticos produtores de ibuprofeno apressaram-se a desmentir o suporte científico apresentado e publicado na revista científica The Lancet.

No entanto um dos porta-vozes da Organização Mundial de Saúde (OMS), Christian Lindmeier, durante comunicação em Genebra, recomendou usar preferencialmente o paracetamol e não o ibuprofeno.

Ibruprofeno o que dizem os especialistas

A opinião dos especialistas sobre este assunto não é unânime. De seguida deixo link para artigo que cruza opiniões de diferentes especialistas sobre o ibuprofeno e a Covid-19.

Estudo: expert reaction to reports that the French Health Minister recommended use of paracetamol for fever from COVID-19 rather than ibuprofen or cortisone

É sabido há muitos anos que os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) têm um efeito negativo em doentes com historial clínico de asma, por exemplo, sendo por conseguinte vasta a literatura científica que alerta para a não utilização de AINEs em doentes asmáticos.

Este é apenas o exemplo mais conhecido e comprovado de uma influência negativa do ibuprofeno e outros AINEs no sistema respiratório de muitos doentes com a “árvore respiratória” mais frágil.

Ibuprofeno na minha opinião

Tendo em conta os efeitos negativos no sistema respiratório já comprovados nos doentes com asma, na minha opinião a evidência científica de relação entre o ibuprofeno e a Covid-19 não é forte mas merece ser investigada pois o pressuposto teórico de aumento da ECA quando se toma ibuprofeno parece ter algum suporte científico que não deve ser totalmente descartado… apesar da polémica

De tal forma é pertinente a recolha de mais dados científicos sobre esta relação que a Organização Mundial de Saúde (OMS) e quase todas as principais autoridades de saúde internacionais sublinharam a necessidade de o ibuprofeno nunca ser usado como escolha de primeira linha, mas sim o paracetamol no combate à febre quando existe um quadro de sintomatologia respiratória, como no caso da Covid-19.

Quanto aos desmentidos categóricos das industrias farmacêuticas que comercializam ibuprofeno, como em qualquer situação na vida, não devem ser demasiado valorizadas quando falam em causa própria… mas sim ler primeiro o que dizem as autoridades de saúde independentes como a EMA (Agência Europeia do Medicamento).

Covid-19 risco grave e fatal

Consequentemente, o aumento da expressão de ECA2 facilitaria a infecção por COVID-19. Portanto, os investigadores consideram que o tratamento da diabetes e da hipertensão com medicamentos estimulantes da ECA2 aumente o risco de desenvolver COVID-19 grave e fatal.

Se essa hipótese fosse confirmada, poderia levar a um conflito em relação ao tratamento, pois a ECA2 reduz a inflamação e tem sido sugerida como uma nova terapia potencial para doenças inflamatórias pulmonares, cancro, diabetes e hipertensão.

Predisposição genética

Outro aspecto que deve ser investigado é a predisposição genética para um risco aumentado de infecção por SARS-CoV-2, que pode ser devido a polimorfismos da ECA2 que foram associados a diabetes mellitus, acidente vascular cerebral e hipertensão, especificamente em populações asiáticas.

Concluindo

Resumindo estas informações, a sensibilidade de um indivíduo pode resultar de uma combinação de terapia e polimorfismo da ECA2. Sugere-se que pacientes com doenças cardíacas, hipertensão ou diabetes, que são tratados com medicamentos que aumentam a ECA2, têm maior risco de infecção grave por COVID-19 e, portanto, devem ser monitorados quanto a medicamentos moduladores da ECA2, como inibidores da ECA (Enzima de Conversão da Angiotensina) ou ARAs (Antagonistas dos Receptores da Angiotensina).

Referências

• Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study
• Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?
• Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China
• Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study
• Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China
• Critically Ill Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome
• Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries
• The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system: Physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases.
• Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS.
• Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China
• Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China.
• Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19)