A trombose venosa cerebral (TVC) ou trombose do seio venoso cerebral, é uma doença cerebrovascular rara, mas que ganhou notoriedade por ter sido publicamente associada à vacinação contra a Covid-19, como efeito secundário grave, mas muito raro. Apesar de ser rara, a trombose venosa cerebral tem uma taxa de mortalidade elevada entre os doentes afetados, daí a enorme polémica com os diversos casos de morte por tromboembolismo pouco tempo depois da toma da vacina contra a Covid-19, principalmente com a vacina da Astrazeneca e da Janssen /Johnson & Johnson.

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Embora a taxa de incidência esteja a aumentar, julga-se também que este aumento esteja ligado a melhores métodos de diagnóstico e ao maior conhecimento desta patologia.

Nota importante: Este artigo é essencialmente baseado na dissertação pública, da Dra Ana Margarida da Costa Fernandes, para obtenção do Grau de Mestre em Medicina, sobre trombose venosa cerebral, fazendo uma revisão da literatura mais relevante sobre esta doença.

Ao contrário do acidente vascular cerebral (AVC) arterial, a trombose venosa cerebral pode ocorrer em qualquer idade, sendo no entanto mais frequente numa faixa etária mais jovem e particularmente frequente em mulheres jovens com os seguintes fatores de risco:

• Uso de contracetivo hormonal oral,
• Gravidez,
• Puerpério (fase pós-parto até 8 semanas).

É uma doença por vezes de difícil diagnóstico por ter uma apresentação clínica e imagiológica muito diversa, variando consoante a área cerebral afetada, o calibre da veia ocluída e a consequente gravidade das lesões. Porém, em geral, o prognóstico é considerado bom, principalmente quando tratada atempada e adequadamente, sendo relatadas altas taxas de recuperação completa.

Acidente vascular cerebral (AVC) raro

A trombose venosa cerebral (TVC) é considerada um tipo particular de Acidente Vascular Cerebral (AVC) de localização venosa e corresponde a 0,5% a 1% de todos os AVC, mas com uma epidemiologia bastante distinta da dos AVC arteriais por, ao contrário destes, ocorrer maioritariamente em mulheres jovens e em crianças.

Ao contrário dos AVC arteriais, a TVC não é uma manifestação de aterosclerose e está geralmente associada a estados de trombofilias hereditária ou adquirida, ou a doenças sistémicas, neoplasias e infeções, entre outras causas de estados protrombóticos. A TVC é uma condição rara, subdiagnosticada e frequentemente confundida com outras
patologias dada a sua apresentação clínica ser muito variada.

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Diagnóstico não é fácil

Anteriormente, a maioria dos diagnósticos de TVC era feita por autópsias. Hoje em dia, a TVC já é diagnosticada com maior frequência devido ao maior conhecimento da patologia e reconhecimento da sua gravidade, quer por parte de neurologistas quer por médicos de outras especialidades, mas também devido ao maior acesso a métodos de diagnóstico como a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e a venografia por Tomografia Computorizada (TC).

Outrora, esta patologia estava associada a altas taxas de morbilidade e mortalidade, mas atualmente, dependendo da etiologia da mesma, há um grande potencial de recuperação total do doente e a mortalidade é significativamente menor.

Anatomia cerebral e seios venosos

Para melhor compreender a fisiopatologia da TVC, é importante perceber um pouco da anatomia do sistema venoso cerebral. Este é dos sistemas venosos com maior variabilidade, no entanto existe um padrão anatómico mais frequente com certas estruturas consideradas como
pontos de referência.

Globalmente, o sangue venoso drena para a veia ou seio venoso que se situe mais próximo. Numa perspetiva mais simplista, o sistema venoso cerebral pode ser dividido em dois grupos:

• Superficial,
• Profundo.

O grupo superficial inclui os seios sagitais e veias corticais e drena as superfícies corticais. O grupo profundo inclui os seios transverso, reto e sigmoide e, juntamente com as veias corticais profundas, drenam as substâncias branca profunda e cinzenta para a veia de Galeno.

A drenagem final é feita para as veias jugulares internas. Em todo o sistema venoso cerebral existem muitas anastomoses e “caminhos alternativos” para a drenagem venosa se realizar no caso de uma TVC, no entanto nem sempre é possível compensar o vaso ou seio venoso obstruído.

Fisiopatologia

Um trombo venoso é um coágulo sanguíneo que se forma numa veia e não numa artéria. Trombose venosa é o nome que se dá quando um coágulo obstrói uma veia ou seio venoso, parcialmente ou totalmente, interrompendo o fluxo sanguíneo venoso.

Quando falamos de TVC, referimo-nos a dois mecanismos que frequentemente ocorrem simultaneamente. Um deles é a trombose de veias cerebrais que conduz a turgescência venosa, que pode originar desde edema local a hemorragias petequiais e isquemia cerebral, podendo resultar em extensos hematomas e conduzindo a sintomas neurológicos focais (défices que traduzem lesão numa zona específica do cérebro responsável por determinada função).

O outro mecanismo é a trombose de seios venosos durais que leva a uma progressiva congestão venosa e a redução da reabsorção do líquido cefalorraquidiano, com consequente aumento na pressão intracraniana eventualmente causando hipertensão intracraniana (HIC). É provável que a HIC seja também causada pelo compromisso da barreira hematoencefálica que ocorre quando se dá uma TVC. Esta HIC, por condicionar o aporte sanguíneo aos tecidos, causa hipoxia e consequentemente isquemia neuronal.

Desta forma, as consequências de uma TVC variam em gravidade, desde diferentes graus de edema cerebral até hemorragias massivas e enfartes cerebrais bilaterais, o que conduz a uma grande variedade de apresentações clínicas, variando esta consoante o território e a veia ou seio venoso afetados e variando desde sintomas focais a generalizados.

Quanto à localização, a TVC ocorre habitualmente nos seios venosos e, entre seios venosos e veias, os mais acometidos são, do mais para o menos frequente, o seio sagital, o seio transverso e sigmoide, o seio reto, as veias corticais, o sistema venoso profundo, o seio cavernoso e as veias cerebelares. Em cerca de dois terços dos casos, ocorre TVC em mais do que um local.

Causas e fatores de risco

Vários fatores de risco que serão mencionados são correntemente enumerados em vários estudos, no entanto, o grau de certeza varia, dado que nem todos estão comprovados, e a sua frequente associação à TVC pode dever-se a outros fatores comuns coincidentes, como efeitos
secundários de terapêutica e outras iatrogenias.

É importante a identificação da etiologia ou fatores de risco da TVC para se poder prosseguir à prevenção secundária de recorrências. Fatores de risco ou etiológicos são, na maioria dos casos, identificados, porém, em até 30 a 40% dos casos uma etiologia única permanece desconhecida, e, segundo a ESO, em 13% dos casos não é identificado nenhum fator de risco.

A TVC é tipicamente multifatorial, pelo que, após a identificação de uma possível causa, não se deve deixar de avaliar outros fatores de risco. Em cerca de metade dos doentes são detetados múltiplos fatores de risco e estes potenciam-se mutuamente.

Geralmente, os fatores de risco para TVC estão associados à tríade de Virchow, influenciando um ou mais dos parâmetros que a constituem: estase sanguínea, lesão endotelial e hipercoaguabilidade. Os fatores de risco podem ser divididos, de forma mais simples, em locais e sistémicos, hereditários e adquiridos, entre outras divisões possíveis.

Na tabela seguinte estão listados vários dos fatores de risco atualmente conhecidos, alguns dos quais destaquei (com letra mais carregada) por serem situações relativamente comuns que quando conjugadas em simultâneo por fatores menos habituais ou raros aumentam o risco de acidente vascular cerebral venoso.

Gravidez e puerpério

A gravidez e o puerpério, juntamente com as infeções, são as etiologias mais frequentes de TVC nos países em desenvolvimento, algo que determina diferenças epidemiológicas marcadas com os países desenvolvidos. Ambos são causas de estados protrombóticos transitórios através de diversas alterações nos mecanismos de coagulação, e, por isso, as mulheres nestes períodos estão em risco acrescido de eventos tromboembólicos venosos.

A maioria das TVC relacionadas com a gravidez ocorrem no terceiro trimestre ou durante o puerpério. Uma possível razão para o puerpério constituir um risco de TVC maior que a gravidez deve-se ao parto constituir um trauma, levar à diminuição do volume sanguíneo e ser um fator de risco para infeções, levando a um estado protrombótico mais acentuado. Pelas mesmas razões, o risco é particularmente maior quando é realizada cesariana.

Infeções

As infeções continuam a ser muitas vezes a causa de TVC, no entanto deixaram de ser a causa principal de TVC, em particular nos países desenvolvidos, desde a introdução dos antibióticos. Esta etiologia é mais frequente em crianças do que em adultos. Pensa-se que a infeção conduz à TVC por alterar a cascata de coagulação, levando a um estado de hipercoagulação. A trombose dos seios cavernoso e transverso são os mais frequentemente associados a infeções, como sinusite, otite e mastoidite, e quanto à etiologia da infeção, o Staphylococcus aureus é o agente patogénico mais frequentemente detetado. Outras etiologias infeciosas de TVC são: sinusite paranasal, abcessos intracranianos, abcessos dentários e meningites.

Fármacos

Vários fármacos estão associados à TVC, como a l-asparaginase, os corticosteroides, os inibidores da angiogénese e os tratamentos hormonais. Entre estes últimos, é de destacar o papel dos contracetivos hormonais combinados na TVC. O seu uso é um dos fatores de risco para TVC mais estudados e mais frequentemente detetados. Assim, este é dos fatores de risco ou etiológicos que estão associados à TVC com maior segurança e que maior efeito têm na epidemiologia da doença, justificando a maior incidência de TVC em mulheres em idade fértil.

O mecanismo exato pelo qual a contraceção oral combinada leva à TVC não é conhecido, no entanto sabe-se que afeta as concentrações de vários fatores da cascata de coagulação e pode induzir resistência à proteína C ativada. Nos doentes que sofreram uma TVC que tomam contracetivo oral combinado, é muito frequente ser detetada uma trombofilía hereditária associada, ou seja, os dois fatores de risco costumam estar associados, particularmente nos doentes com TVC com enfarte venoso associado. Isto sugere que o uso de contracetivo oral não seja o suficiente para causar enfarte venoso sem uma trombofilía hereditária associada.

Mulheres que tomem contracetivos orais combinados e sofram uma TVC devem ser alertadas para este fator de risco, aconselhadas a suspender a toma e a trocar para outro método contracetivo. Não existe um aumento do risco de TVC na utilização de contracetivos hormonais à base de progesterona.

Sintomas

A apresentação dos sintomas de TVC pode ter uma apresentação clínica aguda (menos de 2 dias), subaguda (2 dias a 1 mês) ou crónica (mais de 1 a 2 meses). A apresentação mais frequente é a subaguda, representando mais de metade dos casos. A TVC apresenta-se através de um amplo espectro de sinais e sintomas com um início muito variável, o que dificulta o diagnóstico e permite que esta seja confundida com outras
patologias. Devido à variação na apresentação clínica e à dificuldade que isso trás na identificação da patologia, o atraso médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de 7 dias.

Tendo em conta os dois mecanismos principais da fisiopatologia da TVC, os sintomas, podem estar relacionados com a HIC resultante da diminuição da drenagem venosa e consequente compressão de estruturas ou com a isquemia focal do cérebro, causada pelos processos de isquemia ou hemorragia que ocorrem na TVC, resultando em sintomas neurológicos focais. Geralmente, os sintomas e sinais mais frequentemente relatados em estudos de caso são os seguintes:

• Cefaleia,
• Diminuição de consciência ou coma,
• Vómitos,
• Sintomas neurológicos focais,
• Crises epiléticas.

No quadro seguinte é descrito o conjunto de sintomas e sinais mais relevantes da Trombose Venosa Cerebral.

Sintomas de hipertensão intracranial

A cefaleia é o sintoma mais frequente, geralmente severa, de início frequentemente súbito e com progressiva severidade, e está em geral relacionada com a HIC. Ocorre em cerca de 70 a 90% dos casos, podendo ser o único sintoma de TVC. A cefaleia, quando causada pela HIC, pode piorar com manobras de Valsalva e com o decúbito.

Sinais de alarme na apresentação de cefaleia, como cefaleia de início recente, primeira cefaleia intensa, a “pior” cefaleia da vida, dor que perturba o sono ou que se apresenta logo ao despertar, são alguns dos sintomas que podem estar associados a uma TVC e para os quais se deve estar particularmente atento.

Papiledema é outro sinal que pode advir da HIC que ocorre frequentemente e pode causar diplopia, visão turva, entre outras alterações da visão. Náuseas e vómitos ocorrem também associados à HIC, assim como diminuição da consciência.

Tratamento agudo

Os objetivos do tratamento da TVC com a utilização de anticoagulação são: facilitar recanalização; prevenir o crescimento do trombo e a sua propagação, prevenindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP); tratamento do estado protrombótico subjacente, prevenindo recidivas; e tratamento sintomático. O tratamento com anticoagulação, em doentes sem contraindicação, deve ser iniciado mal o
diagnóstico de TVC esteja estabelecido.

Atualmente o tratamento durante a fase aguda é feito com heparina não fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM), com objetivo de atingir valores de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) de pelo menos o dobro do valor inicial (3,7,9) ou entre 60-80 segundos.

Não existem dados que determinem diferenças significativas no prognóstico entre o uso de HNF e HBPM, embora hajam estudos que relatem incidências ligeiramente menores de TVP e EP e mortalidade menor no uso de HBPM, sem, no entanto, atingirem relevância estatística.

Para os doentes que não tenham contraindicação para o uso de HBPM, como insuficiência renal, esta está recomentada devido à sua farmacocinética mais previsível que a da HNF e ao maior controlo que isto permite sobre o International Normalized Ratio (INR).
Existe alguma controvérsia na administração de anticoagulação na TVC porque esta pode coexistir com transformação hemorrágica e hemorragia intracerebral, que podem agravar com a anticoagulação.

No entanto, estas complicações à apresentação da TVC são
associadas a um mau prognóstico, independentemente do uso de anticoagulação, e o seu uso é considerado como uma opção segura e preferível tendo em conta a relação risco benefício. Sendo assim, está indicado o uso de heparina para tratamento da TVC em doses terapêuticas, inclusive nos doentes com hemorragia cerebral ou HIC, devendo haver no entanto uma avaliação do risco-benefício de cada caso.

Após a fase aguda e a estabilização do doentes, deve ser feita a transição para anticoagulação oral, habitualmente feita com varfarina. A utilização dos novos anticoagulantes orais não é atualmente recomendada para tratamento da TVC, especialmente durante a fase aguda. Contudo, são necessários ensaios clínicos que testem a sua utilidade no tratamento da TVC.

Aspirina, corticoides e outros fármacos

Quanto a outros fármacos que se pensou poderem ser úteis na TVC, como por exemplo, a aspirina, a sua utilidade no tratamento da TVC atualmente não está estudada. Os corticoides não devem ser utilizados por norma nos doentes com TVC aguda por não melhorarem mortalidade nem morbilidade, no entanto, podem ser administrados em doentes com TVC aguda que seja causada por doenças inflamatórias, como a doença de Behçet e o lúpus eritematoso sistémico.

Para o tratamento da HIC causada por TVC aguda, pode-se administrar diuréticos osmóticos, como o manitol. Pode-se utilizar a acetazolamida (inibidora da anidrase carbónica) mas apenas se a HIC causar cefaleias severas e possível perda de visão, caso contrário não deve ser
administrada por norma em todos os doentes com TVC. Em casos de deterioração neurológica progressiva devido a HIC ou herniação cerebral, pode ser considerada a realização de hemicraniectomia descompressiva ou ventriculostomia.

Deve ser feito o tratamento sintomático com antiepiléticos, analgésicos, antibióticos, entre outros, conforme necessário. O tratamento em grupos com características específicas como as crianças e as grávidas têm características epidemiológicas distintas e têm recomendações específicas tanto quanto ao diagnóstico como ao tratamento.

Concluindo

A trombose venosa cerebral é uma doença rara mas a sua incidência parece estar a aumentar. A vacinação em massa contra a Covid-19, expôs uma realidade até agora pouco conhecida que não estabelecia uma ligação entre a vacinação e o aumento de risco de trombose venosa cerebral. No entanto os diversos casos estranhos de pessoas que desenvolveram tromboses graves, algumas fatais, pouco depois de serem vacinadas, alertou as agências do medicamento Europeia (EMA) e Norte Americana (FDA) de tal forma que foram temporariamente suspensas as vacinas da Astrazeneca (suspensa pela EMA) e da Johnson&Johnson (suspensa pela FDA), para completa e atualizada avaliação de segurança. Parece agora claro que existe de facto uma ligação desconhecida entre os casos de trombose e a vacinação Covid.

Assim apesar da relação benefício/risco perecer ser positiva para o lado da vacina, obviamente ninguém está livre de ter este “azar” pelo que fique atento aos sintomas após vacinação e peça apoio médico imediato em caso de dor de cabeça forte ou persistente, dor no abdómen, dor no tórax e dor na barriga da perna.

Referências

• https://ubibliorum.ubi.pt/bitstream/10400.6/8755/1/6869_14667.pdf
• Clinical manifestations and imaging tools in the diagnosis of splanchnic and cerebral vein thromboses
• Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier;

Nos EUA a aplicação da vacina Janssen e da Johnson & Johnson contra a Covid-19 foi suspensa na terça-feira, dia 13 de Abril de 2021, depois das agências federais de saúde CDC e FDA em comunicado conjunto, pedirem uma pausa no uso da vacina enquanto examinavam um raro distúrbio de coagulação do sangue que surgiu em seis mulheres após serem vacinadas com essa vacina.

As seis mulheres com idades entre 18 e 48 anos, desenvolveram a doença uma a três semanas após a vacinação. Uma mulher morreu na Virgínia e uma segunda mulher em Nebraska foi hospitalizada em estado crítico.

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Mais de sete milhões de pessoas nos Estados Unidos receberam a vacina Janssen da Johnson & Johnson até agora, e outros 10 milhões de doses foram enviadas para os estados, de acordo com dados dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC).

O Dr. Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa de Produtos Biológicos da Food and Drug Administration (FDA) e a Dra. Anne Schuchat, principal vice-diretora do CDC, disseram em comunicado conjunto o seguinte:

“Estamos a recomendar uma pausa no uso desta vacina por muita cautela, no momento, esses eventos adversos parecem ser extremamente raros”.

Especialistas do governo estão preocupados com o facto de os médicos não serem treinados para detetar ou tratar o distúrbio raro, caso os recetores da vacina desenvolvam sintomas. O Dr. Marks disse que um tratamento padrão para coágulos sanguíneos, como o uso de uma droga anticoagulante chamada heparina, “pode realmente causar um dano tremendo, ou o resultado pode ser fatal”.

Sinal pode ser dor de cabeça após 6 dias

O CDC e a FDA recomendaram que as pessoas que receberam a vacina Johnson & Johnson no último mês contatassem os seus médicos se sentirem fortes dores de cabeça, dor abdominal, dor nas pernas ou falta de ar. As autoridades disseram que o sintoma mais comum do distúrbio é uma dor de cabeça persistente, moderada a intensa, que começa seis dias ou mais tarde após a injeção da vacina.

Coágulos estranhos no cérebro

Só nos Estados Unidos, 300.000 a 600.000 pessoas por ano desenvolvem coágulos sanguíneos, de acordo com dados do CDC. Mas os seis casos que levaram à pausa envolveram uma rara combinação de sintomas.

Trombose do seio venoso cerebral

Os coágulos ocorreram no cérebro, em uma condição conhecida como trombose do seio venoso cerebral. Os coágulos foram acompanhados por baixos níveis de plaquetas, um componente do sangue que ajuda a formar coágulos que normalmente ajudam a curar feridas.

Todas as mulheres desenvolveram a doença no espaço de tempo de uma a três semanas após a vacinação, com um tempo médio de nove dias. A mulher hospitalizada em Nebraska tem quase 40 anos e desenvolveu coágulos sanguíneos duas semanas após a injeção.

A mulher da Virgínia, de 45 anos, desenvolveu sintomas seis dias depois de ser vacinada no início de março e morreu seis dias depois, disseram autoridades de saúde. Eles disseram que a atenção do público já está gerando uma enxurrada de novos relatórios de possíveis casos às autoridades federais.

Vacina Janssen Johnson e Astrazeneca

As preocupações com a vacina Janssen Johnson & Johnson refletem as mesmas ocorridas com a vacina da AstraZeneca que utilizam o mesmo mecanismo, ou seja vacinas de DNA vetor viral não replicante. Os reguladores europeus começaram a investigar essa vacina no mês passado, depois que alguns recetores desenvolveram coágulos sanguíneos e baixa contagem de plaquetas, como os recetores da Johnson & Johnson.

De 34 milhões de pessoas que receberam injeções de AstraZeneca na Grã-Bretanha, na União Europeia e em três outros países, 222 tiveram coágulos sanguíneos associados a um baixo nível de plaquetas. A maioria desses casos envolveu mulheres com menos de 60 anos.

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Especulação sobre a causa dos coágulos

Tanto a Johnson & Johnson quanto a AstraZeneca usam adenovírus para transportar DNA para as células humanas para iniciar o processo de geração de imunidade ao coronavírus. Ainda não se sabe se essa tecnologia compartilhada causa coagulação em casos raros.

Os pesquisadores especularam que o DNA transportado pelos adenovírus pode desencadear a reação imunológica em algumas pessoas. A condição pode ser muito rara porque as pessoas devem ter alguma característica, ainda desconhecida, que as predispõe a esse mau funcionamento.

O primeiro caso foi investigado pela EMA!

O primeiro sinal público de preocupação com a vacina da Johnson & Johnson veio em 9 de abril, quando a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) anunciou que estava a investigar relatos de quatro casos de coágulos sanguíneos em pessoas que receberam a vacina nos Estados Unidos. Um caso ocorreu no ensaio clínico que ocorreu antes da autorização da vacina. Três ocorreram no lançamento da vacina. Um deles foi fatal, disse a agência. Os reguladores disseram que o conjunto de casos exigia investigação, mas que não estava claro se a culpa era da vacina.

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Referências

• Joint CDC and FDA Statement on Johnson & Johnson COVID-19 Vaccine
• https://www.nytimes.com/2021/04/13/us/politics/johnson-johnson-vaccine-blood-clots-fda-cdc.html
• https://www.fda.gov/media/146305/download

Autotestes covid 19 ou testes rápidos de antigénio nasais ou TRAg (N) qual o melhor? Em comunicado tornado público pelo INFARMED em 19/03/2021, no contexto da atual situação epidemiológica provocada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 e pela doença COVID-19, o Ministério da Saúde tem vindo a adotar e implementar medidas com vista à prevenção, contenção e mitigação da transmissão do SARS-CoV-2 e da referida doença, declarada como pandemia pela Organização Mundial da Saúde, a 11 de março de 2020.

Neste sentido, a Estratégia Nacional de Testes para SARS-CoV-2 foi formalizada através da Norma nº 019/2020 da Direção-Geral da Saúde, a qual é adaptável à situação epidemiológica da COVID-19 a nível regional e local, bem como aos recursos disponíveis.

De acordo com o enunciado da referida Norma, os testes para deteção de SARS-CoV-2 são utilizados para fins de diagnóstico da COVID-19, em doentes com suspeita de infeção e em contactos com caso confirmado, e para fins de rastreio em populações vulneráveis, nas Unidades de Saúde e em contextos comunitários e ocupacionais, em pessoas sem evidência ou suspeita de infeção. Terão um papel relevante se novas variantes se tornarem prevalentes e mais infeciosas.

Leia também: Novas variantes e estranhas mutações que podem originar a 4ª vaga!

Testes de deteção de componentes do vírus

Ainda, é determinado que o diagnóstico e o rastreio de infeção por SARS-CoV-2 deve ser realizado exclusivamente por testes de deteção de componentes do vírus, existindo para esse efeito os seguintes tipos de teste:

• Testes de amplificação de ácidos nucleicos (como por exemplo o RT-PCR) que detetam o RNA do vírus;
• Testes rápidos de antigénio (TRAg) que detetam proteínas do vírus, que reagem com os anticorpos presentes na placa do teste rápido. Os autotestes (para fazer em casa) enquadram-se nesta categoria.

Anteriormente, os TRAg disponíveis no mercado europeu para este fim eram destinados apenas para uso profissional. Inicialmente estes testes apenas previam a sua realização em amostras do trato respiratório (superior e/ou inferior) nomeadamente exsudados nasofaríngeos e/ou orofaríngeos. No entanto, mais recentemente têm vindo a ser disponibilizados TRAg validados para utilização com amostras colhidas por métodos menos invasivos, nomeadamente, amostras da área nasal interna (fossas nasais).

Uma vez que um dos fatores facilitadores da utilização dos TRAg por leigos, nomeadamente autotestes, é a simplificação do processo de colheita, a possibilidade de uma colheita menos invasiva, que dispense a intervenção de profissionais habilitados, permite e favorece a realização do teste pelo próprio.

Deste modo, a viabilidade da Auto colheita, aliada ao formato de teste rápido que é caracterizado por uma baixa complexidade de execução técnica, o que permite o seu uso fora de um ambiente laboratorial, veio possibilitar a realização de autotestes para a deteção de antigénio de SARS-CoV-2 (autoteste SARS-CoV-2).

Os autotestes covid 19 SARS-CoV-2 constituirão assim um instrumento adicional de reforço da resposta nacional de combate à COVID-19, e também acompanhando a vacinação já em curso.

Lista de autotestes covid aprovada

A lista pública de autotestes covid 19 aprovados pelo INFARMED e portanto que podem ser vendidos em farmácias para fazer em casa é ainda muito curta. De seguida descrevo a última lista publicada pelo INFARMED.

Leia também: Afinal qual a melhor vacina contra a Covid-19? O que se passa com a AstraZeneca?

Desta forma, e de acordo com o previsto no artigo 2.º da Portaria nº 56/2021, de 12 de março, a presente circular visa estabelecer os critérios de inclusão no regime excecional para a utilização de testes rápidos de antigénio de uso profissional por leigos, bem como orientar a operacionalização da sua utilização e da comunicação de resultados às Autoridades de Saúde.

Consulte na Circular (em anexo):

1. Requisitos gerais dos autotestes SARS-CoV-2
2. Limitações dos autotestes SARS-CoV-2
3. Regime excecional (Lista de TRAg incluídos no regime excecional)
4. Operacionalização da utilização e reporte de resultados dos autotestes SARS-CoV-2

A circular ora publicada refere os requisitos que os testes rápidos de antigénio SARS-CoV-2 devem cumprir de forma a serem submetidos e autorizados pelo Infarmed para utilização como autoteste.
Uma vez aprovados estes testes para efeitos de dispensa e utilização pelos utentes, a respetiva lista será publicada, actualizada periodicamente e disponibilizada no site do Infarmed.

Autotestes Covid 19 qual o melhor?

Escolher o melhor autoteste (para fazer em casa), entre os diversos que vão fazer parte da lista aprovada pelo INFARMED não é uma tarefa fácil pois dos requisitos mínimos fazem parte inúmeros pressupostos legais conforme listagem que descrevo de seguida e que um teste de comprovada qualidade tem de cumprir, a saber:

• Descrição do dispositivo, sendo que o teste deverá incluir obrigatoriamente todos os componentes necessários para a colheita, nomeadamente zaragatoa, e para a execução do teste;
• Identificação de CDM (Código de Dispositivo Médico);
• Marcação CE para o uso profissional, de acordo com a DIR 98/79/CE, e apresentação da respetiva Declaração CE de conformidade;
• Evidência de validação por parte de um laboratório europeu reconhecido pelo respetivo Estado Membro, ou acreditado para os métodos em questão;
• Dados de desempenho para amostras nasais, devendo o teste apresentar pelo menos uma sensibilidade igual ou superior a 80% e uma especificidade igual ou superior a 97%, de acordo com a informação do fabricante, sendo o método de comparação a considerar para o efeito o RT-PCR em amostras nasofaríngeas ou orofaríngeas (método de referência);
• Para a determinação da sensibilidade terá de ser considerada uma amostra mínima de 100 amostras positivas. Estas amostras devem apresentar uma distribuição equilibrada e variada nas diferentes gamas de Cts (Cycle Threshold) (10 < Cts < 33);
• Para a determinação da especificidade terá de ser considerada uma amostra mínima de 100 amostras negativas;
• Os valores de sensibilidade terão de ser apresentados em correlação com os valores de Ct tomando como referência o resultado obtido em amostras paralelas por RT-PCR.
• Declaração relativa à capacidade do teste de detetar as variantes genéticas conhecidas do SARS-CoV-2, bem como o compromisso por parte do fabricante de continuamente avaliar o impacto que novas variantes genéticas possam ter no seu dispositivo, de forma a assegurar o desempenho do teste, e garantir que este continua a cumprir os requisitos para a finalidade que lhe foi atribuída.
• Exemplar de instruções de utilização em português, e adaptadas ao autoteste, com ilustração do processo de colheita e de execução do teste, incluindo a seguinte informação: método de eliminação de resíduos, informação sobre ações a adotar perante o resultado obtido, e procedimento de comunicação dos resultados;
• Exemplar de rotulagem e instruções de utilização que incluam a seguinte menção: “Autoteste COVID-19 – Regime Excecional”;
• Apresentação comercial adaptada à utilização em contexto de autoteste;
• Demonstração do cumprimento dos pontos críticos da norma EN 62366-1:2015 – Dispositivos médicos – Parte 1: Aplicação de engenharia de aptidão à utilização dos dispositivos, incluindo a análise de risco atualizada, identificando os riscos resultantes da utilização do teste como autoteste;
• Cumprimento dos requisitos listados no ponto 7 do anexo I da DIR 98/79/CE;
• Comprovativo de autorização para a utilização do teste, como autoteste, atribuída por outros Estados Membros, se aplicável.

Sensibilidade e especificidade

A sensibilidade mede a capacidade de detetar quantidades muito pequenas de componentes do vírus. Assim quanto mais pequena for a quantidade detetável mais sensível é o teste.

A especificidade mede a capacidade de detetar os componentes de um determinado vírus sem ser afetada, por exemplo, pela presença de outros vírus, bactérias ou outras substâncias presentes na amostra ou seja a capacidade de detetar o vírus numa amostra “contaminada” com outros microorganismos ou moléculas diferentes.

O padrão de comparação para determinação do grau de sensibilidade e especificidade são os testes PCR que detetam o RNA do SARS-CoV-2 por serem os testes moleculares mais sensíveis e específicos.

De seguida descrevo em detalhe a informação específica de um teste de excelente qualidade inteiramente produzido em Portugal e que tenho quase a certeza que será aprovado pelo INFARMED.

Utilização pretendida

O Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) ou TRAg (N) é um teste de fluxo lateral que se destina à deteção qualitativa de antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em esfregaço nasal diretos de indivíduos com suspeita de COVID-19.

O kit destina-se a utilização profissional se for de amostra nasofaríngea ou como autoteste covid se for de amostra nasal anterior interna ou seja na cavidade nasal mais próxima da entrada do nariz, utilizando uma zaragatoa mais curta e espessa.

Os resultados destinam-se à identificação de antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2. Os antigénios são geralmente detetáveis em esfregaços nasal/nasofaríngeos/orofaríngeos durante a fase aguda da infeção.

Os resultados positivos indicam a presença de antigénios virais, mas é necessária correlação clínica com os antecedentes do doente e são necessárias outras informações de diagnóstico para determinar o estado da infeção. Resultados positivos não excluem infeção bacteriana ou coinfecção com outros vírus. O agente detetado pode não ser a causa
definitiva da doença.

Resultados negativos de doentes com início de sintomas há mais de sete dias devem ser tratados como presumíveis e poderá realizar-se uma confirmação com um teste molecular, se necessário para a gestão do doente. Resultados negativos não excluem infeção por SARS-CoV-2 e não devem ser utilizados como a única base para decisões de gestão e tratamento de doentes, incluindo decisões de controlo de infeções.

Os resultados negativos devem ser considerados no contexto das exposições recentes do doente, antecedentes e presença de sintomas e sinais clínicos compatíveis com a COVID-19.

Introdução

O novo coronavírus pertence ao género β. A COVID-19 é uma doença infeciosa respiratória aguda. As pessoas são normalmente suscetíveis. Atualmente, os doentes infetados com o novo coronavírus são o principal foco de infeção; as pessoas infetadas assintomáticas também podem ser um foco de infeção. Com base na investigação epidemiológica atual, o período de incubação é de 1 a 14 dias, sobretudo 3 a 7 dias. As
principais manifestações incluem febre, fadiga e tosse seca. Em alguns casos, foram observados congestão nasal, corrimento nasal, dor de garganta, mialgia e diarreia

Como funciona

Este produto utiliza imunocromatografia com ouro coloidal de captura para detetar qualitativamente antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em amostras humanas de esfregaços nasais. São utilizados anticorpos e anticorpos IgY de galinha marcados com ouro coloidal. O complexo ouro coloidal-anticorpo do SARS-CoV-2 e o
complexo ouro coloidal-anticorpo IgY de galinha são revestidos na almofada conjugada.

A linha de teste é revestida com anticorpo do SARS-CoV-2 e a linha de controlo (C) é revestida com anticorpo IgY de cabra anti-galinha. Se o antigénio da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 estiver presente na amostra, o antigénio do SARS-CoV-2 e o anticorpo marcado com ouro coloidal formam um complexo. Sob a ação da cromatografia, o complexo avança ao longo da tira e, quando chega à linha de teste (T),
reage com o anticorpo do SARS-CoV-2 pré-revestido para formar um imunocomplexo e surge uma linha vermelha, sendo neste caso um teste positivo ao SARS-CoV-2.

O anticorpo IgY de galinha marcado com ouro coloidal combinado com o anticorpo IgY de cabra anti-galinha revela uma linha vermelha na linha de controlo (C). A linha de controlo (C) deve exibir uma linha ao testar amostras. A linha vermelha exibida na linha de controlo (C) é o padrão para avaliar se o processo de cromatografia decorreu corretamente e serve também como referencial de controlo interno para reagentes.

Componentes

O kit completo individual para a realização o teste com sucesso necessita de diversos componentes para assegurar a sua eficácia. A cassete de Teste ou placa reativa onde vai ser colocada a amostra recolhida é constituída por três componentes essenciais, a saber:

• Linha de teste (T): revestida com anticorpos SARS-CoV- 2;
• Linha de controle (C): revestida com anticorpo IgY anti-galinha de cabra;
• Almofada conjugada: revestida com complexo SARSCoV-2-ouro coloidal e complexo anticorpos IgY de galinha-ouro coloidal.

Para a extração da amostra e realização do teste é ainda necessário:

• Tubos de extração
• Reagentes de extração
• Bolsas de sílica
• Zaragatoa

Conservação e prazo de validade

O teste deve ser conservado a temperatura entre os 2°C e os 30°C. Não deve congelar o teste. Recomenda-se a utilização da cassete de teste no espaço de 30 minutos após a abertura da embalagem. Deve sempre consultar as embalagens para verificar o prazo de validade do kit.

Colheita de amostras e preparação

• O Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) é um imunoensaio de fluxo lateral rápido para deteção qualitativa e diagnóstico do SARS-CoV-2 diretamente de esfregaços nasais sem meio de transporte viral;
• Faça a colheita do esfregaço nasal de acordo com as diretrizes de colheita clínica de amostras de testes laboratoriais. Evite a contaminação durante a colheita, a transferência e a conservação das amostras;
• Para fazer a colheita da amostra de esfregaço nasal, insira cuidadosamente a zaragatoa na narina que apresente o corrimento mais visível, ou na narina mais congestionadas se o corrimento não for visível. Rodando suavemente, empurre a zaragatoa até haver resistência nos cornetos. Rode a zaragatoa 5 vezes contra a parede nasal por forma a recolher o máximo de células e muco possível. Repita este processo para a outra narina usando a mesma zaragatoa a fim de obter amostra de ambas as narinas.

Conservação de amostras

Para o melhor desempenho, os esfregaços nasais devem ser testados o mais breve possível após a colheita. Se a testagem imediata não for possível, e para manter o melhor desempenho e evitar uma possível contaminação, é altamente recomendado que a zaragatoa nasal seja colocada num tubo de plástico limpo e não usado, identificado com a informação do doente, preservando a integridade da amostra e
firmemente fechado a temperatura ambiente (15-30°C) durante até (1) hora antes da testagem. Assegure-se de que a zaragatoa nasal encaixa no tubo de forma segura e que a tampa está firmemente fechada. Se ocorrer um atraso superior a 1 hora, elimine a amostra. É necessário fazer a colheita de uma nova amostra para testagem

Extração da amostra

• Insira o tubo de extração no suporte de tubos de ensaio;
• Retire a tampa do reagente de extração, distribua todo o reagente pelo tubo de extração;
• Insira a zaragatoa no tubo de extração que contém o reagente de extração;
• Rode a zaragatoa pelo menos 6 vezes enquanto pressiona a parte de cima contra o fundo e os lados do tubo de extração;
• Coloque a zaragatoa no tubo de extração durante 1 minuto;
• A solução extraída será utilizada como amostra de teste.

Procedimento de teste

• Leia cuidadosamente as instruções de utilização antes de realizar o teste;
• Retire os kits 30 minutos antes do teste, assegure-se de que os testes e as amostras estão à temperatura ambiente;
• Coloque as cassetes de teste numa superfície plana e limpa; adicione 2 gotas de amostras extraídas desconhecidas ao orifício de amostra (S);
• Leia e registe os resultados após 10 minutos (Não mais do que 20 minutos). Podem ocorrer resultados anormais após 20 minutos.

Interpretação de resultados

Positivo (+):
A presença de duas linhas vermelhas, linha teste (T) e linha controlo (C), indica a presença de antigénio da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 na amostra.

Negativo (-):
Aparece uma linha vermelha na região de controlo (C). Nenhuma linha vermelha aparece na região teste (T). Indica a ausência de antigénio da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 na amostra.

Inválido:
A linha vermelha de controlo (C) não aparece. Um resultado inválido pode ser devido a procedimento incorreto ou a perda de eficácia do teste. Reveja todo o procedimento e repita o teste com uma nova cassete. Se o problema persistir, não utilize produtos do mesmo número de lote e contacte o distribuidor local ou o laboratório.

Desempenho

Reatividade cruzada
Não foram observados resultados falsos positivos no teste SARS-CoV-2 em amostras dos seguintes estados patológicos ou condições específicas, que vou listar na tabela seguinte:

Estudos de substâncias de interferência

Na análise da qualidade dos resultados não houve interferência para as substâncias potencialmente interferentes que descrevo na tabela seguinte:

Limite de deteção (desempenho analítico)

O limite de detecção (LD) ou LOD do teste rápido Teste Rápido do Coronavírus Antigénio (nasal) ou TRAg (N), foi determinado pela avaliação de diferentes concentrações do vírus SARS-CoV-2 inativado. As amostras presumivelmente negativas foram eluídas em tampão e completamente misturadas para serem usadas como diluente clínico. O vírus SARS-CoV-2 inativado foi diluído neste pool de matriz de esfregaço para gerar diluições de vírus para teste.

Amostras de esfregaços artificiais foram preparadas absorvendo 20 microlitros de cada diluição de vírus no esfregaço. As amostras de zaragatoas artificiais foram testadas de acordo com o procedimento de teste. O LOD foi determinado como a concentração de vírus mais baixa que foi detetada ≥ 95% do tempo (isto é, concentração em que pelo
menos 19 de 20 réplicas testaram positivo). O LD confirmado do Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) foi de 1,6×10² TCID₅₀/ml.

Desempenho clínico

O Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) foi avaliado com amostras obtidas de pacientes. Foi utilizado um teste molecular (PCR) comercializado como método de referência. Os resultados mostram que o Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) tem uma precisão relativa global alta. Com base nos resultados da avaliação clínica, foram apurados os seguintes desempenhos clínicos:

Os resultados absolutos da comparação de resultados entre o TRAg (N) e o teste PCR, foram os seguintes:

Limitações da tecnologia

1. O conteúdo deste kit destina-se a ser utilizado para a deteção qualitativa de antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em esfregaços nasais.
2. Pode ocorrer um resultado negativo se o nível de antigénios numa amostra estiver abaixo do limite de deteção do teste ou se a amostra tiver sido colhida ou transportada incorretamente.
3. O incumprimento do Procedimento de Testagem pode afetar negativamente o desempenho do teste e/ou invalidar o resultado do teste.
4. Os resultados do teste têm de ser avaliados em conjunto com outros dados clínicos disponibilizados ao médico.
5. Podem ocorrer resultados falsos negativos se uma amostra for colhida, transportada ou manuseada incorretamente.
6. Podem ocorrer resultados falsos se as amostras forem testadas 1 hora após acolheita. As amostras devem ser testadas o mais rapidamente possível após a colheita.
7. Podem ocorrer resultados falsos negativos se for utilizado um reagente de extração inadequado.
8. Podem ocorrer resultados falsos negativos se as zaragatoas forem conservadas nos seus invólucros de papel após a colheita das amostras.
9. Resultados positivos não excluem coinfecções com outros patógenos.
10. Os testes negativos não se destinam a incluir outras infeções bacterianas ou virais não-SARS.
11. Resultados negativos de doentes com início de sintomas para além de sete dias devem ser tratados como presumíveis e poderá realizar-se uma confirmação com um teste molecular, se necessário para o tratamento do doente.
12. Se for necessária a diferenciação de vírus e estirpes SARS específicos, terão de ser feitos testes adicionais, em concertação com os órgãos de saúde pública locais ou nacionais.

Precauções

1. O produto destina-se apenas a diagnóstico in vitro. O resultado do teste não deve ser utilizado como o único índice para avaliar a condição do doente, e a manifestação clínica do doente e outros testes laboratoriais devem ser combinados para que se realize uma análise abrangente da situação.
2. É necessário inspecionar a embalagem e a selagem do produto, bem como o prazo de validade, antes de realizar o teste.
3. O teste deve ser realizado o mais depressa possível. A exposição prolongada do teste ao ar e à humidade irá causar resultados inválidos.
4. A sobrecarga de amostras pode originar resultados inesperados, tais como falsos positivos.
5. A precisão do teste pode ser afetada pela temperatura ambiente (<10°C ou >40°C) e pela humidade relativa (>80%)

Testes disponíveis para SARS-CoV-2

Como a pandemia COVID-19 é causada por um novo coronavírus, profissionais começaram a diagnosticar esta doença com base nas características clínicas e achados laboratoriais ao invés de métodos moleculares. No entanto, após o isolamento do RNA viral, vários laboratórios criaram testes de maior precisão para o diagnóstico da SARS-CoV2-2. Os testes laboratoriais atualmente disponíveis para o vírus são os seguintes:

• Reação em Cadeia da Polimerase com Transcrição Reversa (RT PCR) em Tempo Real;
• Testes de deteção de antígeno;
• Testes sorológicos, com diferentes aplicações em momentos diferentes durante o curso da infeção.

RT-PCR em tempo real

A RT-PCR em tempo real é considerada o padrão ouro e testa a presença de RNA viral, principalmente utilizando amostras a partir de esfregaços da nasofaringe. No entanto, amostras de escarro, lavagem bronco alveolar, orofaringe e fezes também estão a ser testadas quanto à presença viral.

É denominada transcrição reversa porque transcreve o RNA de volta a DNA para aumentar a sua estabilidade. A OMS criou o primeiro protocolo em janeiro de 2020, com base em um protocolo de três etapas proposto por Corman e cols. para a deteção de SARS-CoV-2 por RT-PCR em tempo real.

Identificação do gene E, gene RdRP e gene N

A primeira etapa identifica o gene E (proteína de pequeno envelope) com um limite de deteção (LOD = menor concentração viral detetada) de 5,2 cópias de RNA/reação e um intervalo de confiança (IC) de 95% de 3,7-9,6. Em seguida, é realizado um ensaio confirmatório para detectar o gene RdRP (RNA-polimerase dependente de RNA) com um LOD de 3,8 cópias de RNA/reação e IC de 95% de 2,7-7,6 e gene N com um LOD de 8,3 cópias de RNA/reação e IC de 95% de 6,1-16,3.

O gene N (fosfoproteína nucleocapsídica) é usado como confirmação, pois é uma região altamente conservada nos coronavírus e provavelmente fornece resultados consistentes. O CDC nos Estados Unidos desenvolveu um kit que contém uma sonda de PCR de uma etapa para duas regiões do gene da fosfoproteína nucleocapsídica viral (N1 e N2) e para o gene da RNase P humana, para garantir que a extração de RNA seja bem-sucedida, diferindo do primeiro protocolo da OMS.

Chu e col. propuseram um outro fluxo de trabalho, que consiste no rastreio das amostras para o gene N, usando o gene ORF1b como confirmação. Se o último for negativo, o estudo é inconclusivo, e mais estudos sorológicos ou de sequenciamento de RNA deveriam ser realizados. Todos os ensaios têm uma alta sensibilidade e especificidade para a SARS-CoV-2, necessitando de um baixo limite de ciclos para um resultado positivo, e reatividade cruzada mínima com outros tipos de coronavírus.

Embora a RT-PCR tenha demonstrado detectar a presença viral em limiares baixos, é cedo no curso da doença para determinar a real sensibilidade do teste no COVID-19. Os resultados do ensaio podem sofrer alterações de acordo com a maneira como a amostra é tratada, o local em que a amostra foi colhida e o momento do teste. Isso pode significar que nem todos os pacientes negativos estão realmente livres de doenças.

Falsos negativos

Alguns estudos relataram casos de pacientes com resultado inicial negativo de PCR de uma amostra nasofaríngea, que mais tarde desenvolveram sintomas e depois testaram positivo em amostras de lavado broncoalveolar. Esta taxa de falsos negativos em fases iniciais é preocupante no rastreio da doença, e pode resultar em falha no isolamento tempestivo de pacientes. Além disso, a PCR pode ser positiva em saliva e swab nasofaríngeo nos primeiros 14 dias da doença e, em seguida, torna-se negativa, enquanto a PCR fecal pode detetar o vírus mais tarde e continuar positiva por períodos mais longos. Portanto, testes periódicos de diferentes amostras podem ajudar a aumentar a sensibilidade e a reduzir a taxa de falsos negativos.

Testes sorológicos

Os testes sorológicos são feitos no sangue para identificar anticorpos para um patógenio específico em um determinado momento. Como afirmado acima, a IgM representa uma infecção aguda, enquanto a IgG, crónica. Existem vários testes que podem ser realizados para avaliar a presença de anticorpos:

1) Teste de diagnóstico Rápido (RDT): é uma medida qualitativa da presença de anticorpos, com resultados em 30 minutos, que foi disponibilizado por meio de uma autorização de uso emergencial do FDA. De acordo com o rótulo, possui uma sensibilidade de 93,8% e uma especificidade de 95,6%;

2) Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA): é um teste que pode ser qualitativo ou quantitativo e utiliza amostras de sangue total, plasma ou soro. O teste utiliza uma placa revestida com proteína viral, onde as amostras são incubadas. Se os anticorpos estiverem presentes, eles ligam-se a esta proteína específica e este complexo proteína-anticorpo pode mais tarde ser detetado por ligação a um novo lote de anticorpos fluorescentes. Existem algumas preocupações sobre a reatividade cruzada de anticorpos contra SARS-CoV-2 e outros coronavírus.

3) Teste de neutralização: este teste pode dizer se os anticorpos são ativos contra o vírus. O vírus é cultivado em células VeroE6 e os pesquisadores podem quantificar os anticorpos que bloqueiam a replicação viral. Um estudo demonstrou que a IgG neutraliza o SARS-CoV-2 a uma diluição de 1:40-1:80, e também confirmou a neutralização cruzada com SARS-CoV em diluições 1:40. Os resultados deste teste podem levar dias e pode haver perda de anticorpos para proteínas virais não envolvidas na replicação viral.

Referências

• INFARMED
• Direção Geral da Saúde
• Scielo – Bateria sequencial de testes para COVID-19 para maximizar o valor preditivo negativo antes de operações

EMA, Agência Europeia do Medicamento, confirma possível ligação da Vacina COVID-19 da AstraZeneca com casos muito raros de coágulos sanguíneos incomuns e plaquetas anormalmente baixas. É certo que os casos são raros mas as consequências deste efeito colateral são fatais pois dos afetados por estes tromboembolismos cerca de 24% morrem rapidamente.

É óbvio que o risco é pequeno em percentagem mas é, por exemplo, maior do que os menores de 30 anos apanharem a doença, segundo comunicado da autoridade de saúde do Reino Unido que decidiu não aplicar a vacina da Astrazeneca a menores de 30 anos… ou seja para estes mais vale apanhar a doença do que tomar esta vacina…!

Acresce que até agora, apenas para esta vacina, foi oficialmente confirmada pelas autoridades de saúde, uma possível ligação entre tromboembolismo grave e a toma da vacina.

A confirmação oficial deste efeito colateral fatal agora confirmado e que não estava descrito no resumo das características do medicamento aprovado pela EMA faz renascer das cinzas uma polémica alteração legal que torna difícil as farmacêuticas produtoras de vacinas serem responsabilizadas criminalmente por efeitos colaterais graves, como forma de evitar o desinvestimento em vacinas que há algumas décadas atrás esteve em risco, principalmente nos EUA.

Assim, parece pouco mas se as mortes continuarem a acontecer o risco da Astrazeneca ser processada pelas famílias dos falecidos ou associações destas famílias patrocinadas por escritórios de advogados, é cada vez maior e em tribunal uma vida perdida pode valer muitos milhões por família!

Comunicado da EMA (tradução)

O comité de segurança da EMA ou Comité de Avaliação de Risco de Farmacovigilância (PRAC -Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) concluiu hoje que coágulos sanguíneos incomuns com baixo teor de plaquetas devem ser listados como efeitos colaterais muito raros de Vaxzevria (anteriormente COVID-19 Vaccine AstraZeneca).

Leia também: Qual a melhor vacina Covid-19 e os efeitos colaterais mais relevantes!

Para chegar a esta conclusão, o comité levou em consideração todas as evidências atualmente disponíveis, incluindo o conselho de um grupo de especialistas ad hoc.

A EMA recorda os profissionais de saúde e as pessoas que recebem a vacina para permanecerem cientes da possibilidade de casos muito raros de coágulos sanguíneos combinados com níveis baixos de plaquetas sanguíneas ocorrerem dentro de 2 semanas após a vacinação. Até agora, a maioria dos casos relatados ocorreu em mulheres com menos de 60 anos de idade nas 2 semanas seguintes à vacinação. Com base nas evidências atualmente disponíveis, os fatores de risco específicos não foram confirmados.

As pessoas que receberam a vacina devem procurar assistência médica imediatamente se desenvolverem sintomas desta combinação de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas (ver abaixo).

O PRAC observou que os coágulos sanguíneos ocorreram nas veias do cérebro (trombose do seio venoso cerebral, CVST) e no abdómen (trombose da veia esplâncnica) e nas artérias, juntamente com níveis baixos de plaquetas sanguíneas e por vezes hemorragia.

O Comité realizou uma análise aprofundada de 62 casos de trombose do seio venoso cerebral e 24 casos de trombose da veia esplâncnica relatados no banco de dados de segurança de medicamentos da UE (EudraVigilance) em 22 de março de 2021, 18 dos quais foram fatais. Os casos ocorreram principalmente de sistemas de notificação espontânea do EEA e do Reino Unido, onde cerca de 25 milhões de pessoas receberam a vacina.

COVID-19 está associado a um risco de hospitalização e morte. A combinação relatada de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas é muito rara e os benefícios gerais da vacina na prevenção de COVID-19 superam os riscos de efeitos colaterais.

A avaliação científica da EMA sustenta o uso seguro e eficaz das vacinas COVID-19. A utilização da vacina durante as campanhas de vacinação a nível nacional também terá em consideração a situação pandémica e a disponibilidade da vacina em cada Estado-Membro.

Coágulos e níveis baixos de plaquetas

Uma explicação plausível para a combinação de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas é uma resposta imunológica, levando a uma condição semelhante à observada algumas vezes em pacientes tratados com heparina (trombocitopenia induzida por heparina, HIT). O PRAC solicitou novos estudos e alterações aos já em andamento para fornecer mais informações e tomará as medidas adicionais necessárias.

O PRAC enfatiza a importância do pronto tratamento médico especializado. Ao reconhecer os sinais de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas e tratá-los precocemente, os profissionais de saúde podem ajudar as pessoas afetadas na sua recuperação e evitar complicações.

Coágulos sintomas de perigo e alarme

Os pacientes devem procurar assistência médica imediatamente se apresentarem os seguintes sintomas:

• Falta de ar,
• Dor no peito,
• Inchaço na perna,
• Dor abdominal persistente (barriga),
• Sintomas neurológicos, incluindo dores de cabeça graves e persistentes ou visão turva,
• Pequenas manchas de sangue sob a pele (petéquias) além do local da injeção.

Leia também: Estas são as 7 dores que nunca deve ignorar!

A Vaxzevria é uma das quatro vacinas autorizadas na UE para proteção contra COVID-19. Estudos mostram que é eficaz na prevenção da doença. Também reduz o risco de hospitalização e mortes por COVID-19. Como para todas as vacinas, a EMA continuará a monitorar a segurança e eficácia da vacina e a fornecer ao público as informações mais recentes.

Informações para profissionais de saúde

A EMA procedeu a uma revisão dos casos de trombose em combinação com trombocitopenia e, em alguns casos, sangramento, em pessoas que receberam Vaxzevria (anteriormente COVID-19 Vaccine AstraZeneca).

Esses tipos muito raros de trombose (com trombocitopenia) incluíam trombose venosa em locais incomuns, como trombose do seio venoso cerebral e trombose da veia esplâncnica, bem como trombose arterial.

A maioria dos casos relatados até agora ocorreu em mulheres com idade inferior a 60 anos. A maioria dos casos ocorreu dentro de 2 semanas após a pessoa receber a primeira dose. A experiência com a segunda dose é limitada.

Mecanismo possível

Quanto ao mecanismo, acredita-se que a vacina possa desencadear uma resposta imune levando a um distúrbio atípico do tipo trombocitopenia induzida por heparina. No momento, não é possível identificar fatores de risco específicos.

Os profissionais de saúde devem estar atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo e trombocitopenia para que possam tratar prontamente as pessoas afetadas de acordo com as diretrizes disponíveis.

Os profissionais de saúde devem dizer às pessoas que recebem a vacina que devem procurar atendimento médico se desenvolverem:
sintomas de coágulos sanguíneos, como falta de ar, dor no peito, inchaço nas pernas, dor abdominal persistente, sintomas neurológicos, como dores de cabeça graves e persistentes e visão turva. Também devem ter em atenção petéquias fora do local da vacinação após alguns dias.

Mais sobre o procedimento de revisão

Esta revisão foi efectuada no âmbito de um sinal de segurança, com um calendário acelerado. Um sinal de segurança é a informação sobre um evento adverso novo ou documentado de forma incompleta que é potencialmente causado por um medicamento, como uma vacina, e que justifica uma investigação mais aprofundada.

A revisão foi realizada pelo Comité de Avaliação de Risco de Farmacovigilância (PRAC) da EMA, o Comité responsável pela avaliação de questões de segurança para medicamentos humanos. O comité de medicina humana da EMA, CHMP, avaliará agora rapidamente todas as alterações necessárias nas informações do produto.

A avaliação científica da EMA sustenta o uso seguro e eficaz das vacinas COVID-19. As recomendações da EMA são a base sobre a qual cada Estado-Membro da UE irá conceber e implementar as suas próprias campanhas nacionais de vacinação. Isso pode variar de país para país, dependendo de suas necessidades e circunstâncias nacionais, como taxas de infeção, populações prioritárias, disponibilidade de vacina e taxas de hospitalização.

Vacinas Covid-19 quais as diferenças

Existem já no mercado diversas vacinas contra a Covid-19 mas afinal qual a diferença entre elas? quais os mecanismos de ação? Por que é diferente a vacina da Astrazeneca em comparação com a da Pfizer ou Moderna?

Clique na imagem seguinte para saber tudo!

Kaftrio na Europa ou Trikafta nos EUA, é um medicamento inovador para o tratamento da fibrose quística ou fibrose cística, mas com um preço proibitivo para o comum dos “mortais” sendo fabricado pela farmacêutica Vertex Pharmaceuticals. Segundo a Associação Nacional de Fibrose Quística (ANFQ), nos EUA, se fizermos a conversão para euros, custa 21 mil euros por mês ou seja 252 mil euros por ano, para cada doente! Também a Associação Portuguesa de Fibrose Quística (APFQ), sublinha a importância da aprovação deste medicamento por parte do INFARMED.

Mas será que vale mesmo a pena investir tanto dinheiro neste medicamento? Faço esta pergunta a mim mesmo após a morte trágica, em Portugal, de uma jovem de 24 anos, Constança Braddell, que me emocionou e entristeceu imenso… quatro meses depois de começar a usar o Kaftrio, após uma luta desesperada para conseguir ter acesso ao medicamento que devia ser muito mais barato e acessível aos doentes.

Na altura, em março de 2021, fiz este artigo precisamente depois de saber do caso da Constança, como o meu contributo, de um simples farmacêutico comunitário, que adora investigar e informar sobre doenças e medicamentos que por vezes eu próprio sei muito pouco.

Será que este medicamento, tão caro, melhora de facto a doença mas deixa o sistema imunitário demasiado exposto a outras consequências e infeções oportunistas que podem ser fatais do ponto de vista respiratório, cardíaco ou vascular?

Para os outros doentes a tomar Kaftrio é urgente saber o que se passou com a Constança, do ponto de vista médico, e as autoridades de saúde devem exigir um inquérito rigoroso, imediato e urgente que ajude a salvar outras vidas que podem estar em risco.

Pneumotórax causa morte de Constança

Para já apenas se sabe que o desfecho fatal foi provocado pelo aparecimento de um pneumotórax ou seja a entrada de ar na cavidade pleural (membrana que envolve o pulmão) o que provoca uma pressão excessiva sobre o pulmão que pode originar o seu colapso. Se não houver registo de traumatismo direto o pneumotórax é descrito como espontâneo e pode ser provocado por doenças como asma, enfisema e DPOC.

Para já, não existem indícios de que a toma do medicamento Kaftrio seja responsável por algum efeito adverso que possa ter levado ao surgimento do pneumotórax, sendo sempre uma investigação de causa/efeito de muito elevada complexidade!

Depois de um investimento tão elevado do estado Português neste medicamento, autorizado para cerca de uma dezena de doentes, sublinha-se a importância de manter informada, pelo menos, a comunidade médica/científica, os doentes e os seus familiares acerca da evolução real da doença com a toma do Kaftrio e de eventuais riscos que possam ser conhecidos à medida que vai sendo utilizado em mais doentes.

Leia também: Incrível estes são os 10 medicamentos mais caros do Mundo. Toda a verdade!

Fibrose quística o que é?

Qual a causa?

Segundo descrição da Associação Nacional de Fibrose Quística, esta é uma doença cujo nome deriva do aspeto quístico e fibroso do pâncreas, sendo uma doença crónica, hereditária causada por alterações no gene CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) que se transmite de pais para filhos. É uma das doenças genéticas mais comuns mas a sua incidência varia com a região do globo.

Gene CFTR com mutação

O regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) é uma proteína de membrana e canal de cloreto em vertebrados que é codificado pelo gene CFTR.

O gene CFTR codifica uma proteína do canal de iões da classe transportadora ABC que conduz iões cloreto através das membranas das células epiteliais. As mutações do gene CFTR que afetam a função do canal de iões cloreto levam à desregulação do transporte do fluido epitelial no pulmão, pâncreas e outros órgãos, resultando em fibrose cística.

Transporte de Cloreto Defeituoso – A diminuição da função da proteína CFTR nas células epiteliais causa diminuição do movimento do cloreto no lúmen das vias aéreas com um aumento correspondente no movimento do sódio para fora do lúmen das vias aéreas. Isso leva à diminuição da água no lúmen das vias aéreas e ao espessamento do muco da superfície das vias aéreas.

Prevalência

Os indivíduos de origem caucasiana (Indo-Europeia) são os mais atingidos e a doença é menos frequente entre as populações africana e oriental. Na maioria dos países europeus, calcula-se que em média 1 em cada 2.000-6.000 recém-nascidos tenham Fibrose Quística. Em Portugal estima-se que nasçam por ano cerca de 30-40 crianças com a doença. Estima-se que a nível mundial existam 7 milhões de pessoas portadoras da anomalia genética da FQ e cerca de 75.000 com a doença.

Glândulas exócrinas doentes

A Fibrose Quística surge por mau funcionamento das glândulas exócrinas do organismo que são as de secreção externa. É nos pulmões e no intestino que a doença se manifesta com mais frequência, interferindo com a respiração e a digestão dos alimentos. As glândulas sudoríparas também são afetadas produzindo um suor mais salgado.

A Fibrose Quística também é conhecida por Mucoviscidose, nome dado em França, e por Cystic Fibrosis (CF). No Brasil tem o nome de Fibrose Cística (FC).

Sintomas e complicações

Na fibrose quística as complicações incluem muco espesso nos pulmões com infeções respiratórias frequentes e insuficiência pancreática, causando desnutrição e diabetes. Essas condições levam à deficiência crónica e redução da expectativa de vida.

Em pacientes do sexo masculino, a obstrução progressiva e a destruição dos canais deferentes em desenvolvimento (cordão espermático) e do epidídimo parecem resultar de secreções intraluminais anormais, causando ausência congénita dos canais deferentes e infertilidade masculina. Resumindo o mau funcionamento da proteína CFTR em vários tecidos provoca sintomas em vários orgãos, tais como:

• Vias respiratórias – são os mais graves e frequentes. As secreções brônquicas são formadas por muco muito espesso, difícil de eliminar e causam infeções respiratórias crónicas tais como bronquiectasias, bronquioloectasias;
• Tubo digestivo – o pâncreas não segrega as enzimas digestivas em quantidade suficiente para a digestão dos alimentos (insuficiência pancreática exócrina), levando a dificuldade em ganhar peso e estatura (e fezes abundantes, gordurosas e de cheiro fétido). Assim, apesar de terem apetite, estes pacientes são habitualmente mal nutridos;
• Glândulas sudoríparas – não ocorre a absorção de cloreto e sódio, pelo que o suor tem excesso de sal. Este sintoma é utilizado no teste de suor, o mais comum no diagnóstico da Fibrose Quística. Em caso de aumento de sudação (por exemplo pelo calor) pode por vezes surgir desidratação;
• Disfunção reprodutora.

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Efeitos da doença

Em algumas glândulas, como o pâncreas e as glândulas dos intestinos, as secreções são tão espessas ou sólidas que obstruem completamente a glândula. As glândulas que produzem muco nos pulmões criam secreções anormais obstruindo as vias respiratórias, permitindo a multiplicação de bactérias.

As glândulas sudoríparas, as glândulas parótidas e as pequenas glândulas salivares segregam líquidos cujo conteúdo em sal é superior ao normal.

A glândula sudorípara normal produz um líquido isotónico graças ao conteúdo em cloro e sódio. Quando a CFTR perde a sua função, o cloro é incapaz de ir para o interior da célula, por sua vez o sódio, dependente do cloro, também não entra produzindo assim, um suor “salgado”. No entanto, não ocorre obstrução nem variações patológicas maiores das glândulas.

Nos canais pancreáticos torna-se ineficaz a libertação de aniões (incluindo cloreto e bicarbonato) e fluidos, efectuando-se a acumulação de muco e obstrução das glândulas exócrinas e, por último, a lesão do órgão. Um mecanismo idêntico explica as transformações a nível intestinal, hepático e dos ductos deferentes.

No pulmão estas variações são reforçadas pela manifestação muito prematura de glândulas submucosas dilatadas, as quais constituem o local de maior expressão da CFTR no organismo. Outros fatores possíveis que contribuirão para maior viscosidade do muco são o aumento da sulfatação das mucinas e os produtos de degradação dos neutrófilos (moléculas de ADN e filamentos de actina), bem como a perda de células cilíadas secundária à inflamação crónica e infeção.

A constituição e as propriedades mecânicas anormais das secreções não explicam a tendência à colonização com um número limitado de bactérias, em particular a Pseudomonas aeruginosa. Muitos sintomas são tardios, contudo o diagnóstico pode ser realizado precocemente.

Gravidade e perigos

Foi descrita pela primeira vez em 1930 como uma doença letal na idade infantil. Atualmente, graças ao diagnóstico precoce, à criação de Centros Especializados e novos tratamentos, o panorama mudou e a sobreviva média situa-se entre os 35-40 anos de idade.

As formas de apresentação, a gravidade e a evolução clínica da doença são variáveis e são em grande parte dependentes das mutações no gene CFTR. São, porém, os problemas pulmonares a grande causa de morbilidade e mortalidade da doença.

Os progressos na investigação, nomeadamente nos medicamentos moduladores da CFTR que corrigem a doença na sua raiz (ou seja, a nível da proteína CFTR que está alterada) poderão alterar a progressão da doença de forma muito significativa.

História da Fibrose Quística

1938 – A fibrose quística foi descrita pela primeira vez de modo compreensível em 1938 por Andersen, como uma doença que se caracterizava por alterações no pâncreas e infeções nos pulmões. Baseando-se nas características observadas no pâncreas (aspecto quístico e fibroso), foi também Andersen quem primeiro estabeleceu o termo de fibrose quística – “cystic fibrosis of the pancreas” – para a doença.

1943 – Farber, por observar que os ductos dos órgãos afetados na fibrose quística acabavam por ficar obstruídos pelas secreções anormalmente espessas e com grandes probabilidades de serem colonizadas por bactérias, particularmente nas vias aéreas respiratórias, utilizou o termo “mucoviscidose” para se referir à doença.

1946 – estudos realizados em doentes permitiram que se começasse a ter algum conhecimento sobre as bases genéticas da doença. Depois de examinarem o padrão hereditário nas famílias, os investigadores concluíram que a fibrose quística era uma doença recessiva, provavelmente causada pela mutação de um único gene (monogénica).

Kaftrio o que é?

Indicação terapêutica

Kaftrio é um medicamento utilizado no tratamento de doentes com idade igual ou superior a 12 anos com fibrose quística, uma doença hereditária que tem efeitos graves nos pulmões, no sistema digestivo e noutros órgãos.

Tal como já atrás referido, a fibrose quística pode ser causada por várias mutações (alterações) no gene de uma proteína denominada «regulador da condutância transmembranar da fibrose quística» (CFTR). O ser humano possui duas cópias deste gene, uma herdada de cada progenitor e a doença só ocorre quando existe uma mutação nas duas cópias.

Kaftrio é utilizado em doentes cuja fibrose quística se deve à mutação F508del herdada de um ou ambos os progenitores. Caso tenham herdado esta mutação de apenas um dos progenitores, devem também ter outra mutação denominada «mutação mínima da função» do outro progenitor

A fibrose quística é uma doença rara, e Kaftrio foi designado medicamento órfão (medicamento utilizado em doenças raras) a 14 de dezembro de 2018. Kaftrio contém as seguintes três substâncias ativas:

• Ivacaftor,
• Tezacaftor,
• Elexacaftor.

Posologia do Kaftrio

Como se utiliza?

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica. Kaftrio só deve ser prescrito por um profissional de saúde com experiência no tratamento da fibrose quística.

Encontra-se disponível na forma de comprimidos. Cada comprimido contém:

• 75 mg de ivacaftor,
• 50 mg de tezacaftor,
• 100 mg de elexacaftor.

Kaftrio deve ser tomado em associação com outro medicamento contendo ivacaftor isoladamente. A dose diária recomendada é a seguinte:

• Dois comprimidos de Kaftrio de manhã com alimentos contendo gordura
• Um comprimido de ivacaftor (150 mg) à noite, cerca de 12 horas mais tarde.

Poderá ser necessário reduzir as doses de Kaftrio e ivacaftor se o doente estiver a tomar um tipo de medicamento denominado «inibidor moderado ou forte da CYP3A», tais como certos antibióticos ou medicamentos para infeções fúngicas. O médico poderá ter de ajustar a dose em doentes com função hepática reduzida.

Mecanismo de ação

Como funciona o Kaftrio?

As mutações reduzem o número de proteínas CFTR na superfície celular ou afetam o modo de funcionamento das proteínas, resultando em secreções das células que fazem com que o muco e os fluidos digestivos sejam demasiado espessos, o que provoca bloqueios, inflamação, aumento do risco de infeções pulmonares e problemas de digestão e de crescimento.

Duas das substâncias ativas de Kaftrio, elexacaftor e tezacaftor, aumentam o número de proteínas CFTR na superfície celular, e a outra, ivacaftor, melhora a atividade da proteína CFTR defeituosa. Estas ações tornam o muco nos pulmões e os sucos digestivos menos espessos, ajudando, assim, a aliviar os sintomas da doença.

Benefícios demonstrados

O que provaram os estudos?

Em dois estudos principais realizados em doentes com fibrose quística com idade igual ou superior a 12 anos, Kaftrio, tomado em associação com ivacaftor, demonstrou ser eficaz na melhoria da função pulmonar. O principal parâmetro de eficácia foi a ppFEV1, ou seja, a quantidade máxima de ar que uma pessoa é capaz de expirar num segundo, em comparação com os valores médios de uma pessoa com características semelhantes (tais como idade, altura e sexo). Nestes estudos, os doentes
começaram com valores de 60 a 62 % dos valores médios de uma pessoa saudável.

O primeiro estudo incluiu 403 doentes que tinham uma mutação F508del e uma mutação MF. Após 24 semanas de tratamento, os doentes tratados com Kaftrio e ivacaftor apresentaram um aumento médio no ppFEV1 de 13,9% em comparação com uma redução de 0,4% nos doentes que receberam o placebo.

No segundo estudo que incluiu 707 doentes com uma mutação F508del de ambos os progenitores, os doentes que tomaram Kaftrio com ivacaftor apresentaram um aumento médio no ppFEV1 de 10% em comparação com um aumento de 0,4% nos doentes que tomaram uma associação de ivacaftor e tezacaftor isoladamente.

Riscos associados

Efeitos secundários mais frequentes

Os efeitos secundários mais frequentes associados a Kaftrio (que podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas) são os seguintes:

• Dor de cabeça (17,3%),
• Diarreia (12,9%),
• Infeções do trato respiratório superior, tais como, infeções do nariz e da garganta (11,9%),
• Podem ocorrer erupções cutâneas que, por vezes, são graves (1,5%).

No resumo das características do medicamento (RCM) do Kaftrio, aprovado pela agência europeia do medicamento (EMA), estão descritos diversos efeitos colaterais muito comuns (≥1/10) e comuns (≥1/100 a <1/10) que podem ser graves e afetar quase todos os sistemas e órgãos importantes do nosso corpo!

De seguida apresento imagem da tabela das reações adversas descritas no RCM do Kaftrio:

Se desejar conhecer todos os detalhes descrevo de seguida link para o resumo das características do medicamento aprovado pela Agência Europeia do medicamento (EMA).

Agência Europeia do Medicamento (EMA)

Porque está Kaftrio autorizado na UE pela EMA?

Kaftrio é um tratamento eficaz para doentes com fibrose quística que têm duas mutações F508del ou uma mutação F508del e uma mutação MF. Ambos são grupos com uma elevada necessidade médica por satisfazer. Os doentes que apresentam uma mutação F508del e outras mutações não foram abrangidos pelos estudos e, apesar de a empresa ter apresentado alguns dados sobre a utilização nesses doentes, considerou-se necessário fornecer dados adicionais que suportassem a autorização nestes grupos.

Em termos de segurança, Kaftrio foi bem tolerado. Por conseguinte, a Agência Europeia de Medicamentos concluiu que os benefícios de Kaftrio são superiores aos seus riscos e o medicamento pode ser autorizado para utilização na UE.

Segurança e eficácia

Medidas para utilização segura e eficaz de Kaftrio

A empresa responsável pela comercialização de Kaftrio realizará um estudo sobre a segurança a longo prazo de Kaftrio, incluindo em mulheres grávidas. No Resumo das Características do Medicamento e no Folheto Informativo foram igualmente incluídas recomendações e precauções a observar pelos profissionais de saúde e pelos doentes para a utilização segura e eficaz de Kaftrio.

Tal como para todos os medicamentos, os dados sobre a utilização de Kaftrio são continuamente monitorizados. Os efeitos secundários comunicados com Kaftrio são cuidadosamente avaliados e são
tomadas quaisquer ações necessárias para proteger os doentes.

Referências

• Associação Portuguesa de Fibrose Quística (APFQ)
• Associação Nacional de Fibrose Quística (ANFQ)
• Agência Europeia do Medicamento (EMA)
• https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kaftrio
• Vertex Pharmaceuticals
• https://www.jn.pt/nacional/morreu-constanca-braddell-a-jovem-que-uniu–13928428.html
• Manuais MSD https://www.msdmanuals.com/pt-pt/casa/dist%C3%BArbios-pulmonares-e-das-vias-respirat%C3%B3rias/doen%C3%A7as-da-pleura-e-do-mediastino/pneumot%C3%B3rax

A Dinamarca suspendeu temporariamente o uso da vacina Oxford-AstraZeneca contra a covid-19 como medida de precaução após relatos de coágulos sanguíneos e uma morte. A Bulgária também avançou com a suspensão depois uma mulher morrer 15 horas após a toma da vacina da AstraZeneca. No entanto, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e o orgão regulador do Reino Unido disseram que não há indicação de que a vacinação esteja ligada a eventos tromboembólicos. Afinal quem tem razão?

Sete outros países, Noruega, Islândia, Áustria, Estônia, Lituânia, Luxemburgo e Letônia, também suspenderam o uso da vacina da AstraZeneca. As decisões são mais um revés para a campanha de vacinação da Europa, que tem lutado para ganhar velocidade, em parte por causa dos atrasos na entrega da vacina AstraZeneca, aliás mal explicados e mal aceites pela comissão europeia, numa altura em que novas variantes do SARS-CoV-2, mais perigosas, surgem em vários países, forçando novos confinamentos!

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A Autoridade de Saúde dinamarquesa disse que uma pessoa morreu na Dinamarca após receber a vacina AstraZeneca e que suspenderia o uso da droga por duas semanas enquanto o caso era investigado. “É importante ressaltar que não encerramos o uso da vacina AstraZeneca – estamos apenas a interromper o seu uso”, disse o diretor da Autoridade de Saúde dinamarquesa, Soren Brostrøm.

Em 10 de março, a EMA disse que a Áustria suspendeu o uso de um lote de vacinas AstraZeneca depois de uma enfermeira de 49 anos ter uma trombose múltipla diagnosticada e morreu 10 dias após a vacinação. Outra enfermeira de 35 anos foi internada no hospital com embolia pulmonar após ser vacinada. A EMA informou que duas outras notificações de casos de eventos tromboembólicos também foram recebidas desse lote, que foi entregue a 17 países da UE e compreendia um milhão de doses.

Revisão detalhada

O comité de segurança da EMA está a analisar o problema, mas disse que atualmente não há indicação de que a vacinação tenha causado essas condições, que não estão listadas como efeitos colaterais. Afirmou que as informações disponíveis até ao momento demonstram que o número de acontecimentos tromboembólicos em pessoas vacinadas não foi superior ao verificado na população em geral. Até 10 de março, 30 casos de eventos tromboembólicos foram relatados entre os cinco milhões de pessoas que receberam a vacina AstraZeneca no Espaço Económico Europeu.

Phil Bryan, responsável pela segurança de vacinas da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido, disse: “Mais de 11 milhões de doses da vacina AstraZeneca já foram administradas em todo o Reino Unido. Os relatos de coágulos sanguíneos recebidos até agora não são maiores do que o número que teria ocorrido naturalmente na população vacinada. ” Ele acrescentou que a agência estava a manter a questão sob análise cuidadosa, mas que as evidências disponíveis não confirmavam que a vacina era a causa.

O que disse a AstraZeneca?

Um porta-voz da AstraZeneca disse: “A segurança do paciente é a maior prioridade da AstraZeneca. Os reguladores têm padrões claros e rigorosos de eficácia e segurança para a aprovação de qualquer novo medicamento, e isso inclui a vacina da AstraZeneca. A segurança da vacina foi amplamente estudada em ensaios clínicos de fase III, e os dados revisados ​​por pares confirmam que a vacina foi geralmente bem tolerada. ”

Coagulação e doença Covid-19

Comentando as decisões, Stephen Evans, professor de farmacoepidemiologia da London School of Hygiene & Tropical Medicine, disse: “O problema com relatos espontâneos de suspeitas de reações adversas a uma vacina é a enorme dificuldade de distinguir um efeito causal de uma coincidência . ” Ele destacou que a doença covid-19 estava fortemente associada à coagulação do sangue e que houve centenas, senão muitos milhares, de mortes causadas pela coagulação do sangue como resultado de covid-19.

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Opinião

Obviamente que a decisão mais sensata é a dos países do Norte da Europa de suspender até clarificação científica. Estes países têm especialistas de renome na área da saúde e portanto não são “tontos” ou seja a decisão de suspensão só é tomada se existir probabilidade relevante do efeito adverso grave estar ligado à toma da vacina, agravada pelo facto de este efeito colateral nem sequer constar do folheto oficial das características do medicamento aprovadas pelas agências de saúde americana e europeia ou seja é um efeito adverso desconhecido.

Isto pode significar que começamos agora a conhecer os efeitos colaterais que não aparecem nos ensaios clínicos por causa do número limitado de sujeitos a que é administrada a vacina na fase de ensaio. Assim só quando a vacinação em massa está em curso é que, historicamente, se identificam os efeitos colaterais mais raros mas potencialmente fatais como é o caso dos eventos de tromboembolismo!

Resumo das características da vacina

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AstraZeneca/Universidade de Oxford

A vacina da Universidade de Oxford para a Covid-19 é feita com um vetor viral não-replicante que utiliza um adenovírus de chimpanzés que foi modificado para ficar inofensivo, que não se replica e entrega nas células humanas um fragmento de material genético do novo coronavírus, induzindo-as a produzir uma proteína semelhante à existente no vírus do SARS-CoV-2.

Segundo informação publicada no jornal Público, a plataforma do vector viral com o adenovírus que a nova vacina de Oxford usa já existe desde 1991, segundo Adrian Hill.

Hill trabalhou com Sarah Gilbert, outra especialista, para aperfeiçoar a tecnologia, o que envolveu usar o vírus da constipação de chimpanzés como o vector através do qual se entregam as instruções de produção da proteína do vírus que se procura imitar, em testes com doenças como a gripe, a síndrome respiratória do Médio Oriente (MERS) e o Ébola durante a última década. A esperança era que isto se provasse útil um dia contra uma ou mais doenças mortíferas.

A pandemia virou o seu foco para o novo coronavírus, o SARS-CoV-2, em Janeiro de 2020. A vice-reitora da Universidade de Oxford, Louise Richardson, foi informada sobre o trabalho de Gilbert que parecia promissor para combater o novo coronavírus, mas que a investigação estava a ser levada a cabo sem fundos.

A universidade ofereceu um milhão de libras (cerca de 1,12 milhões de euros) para financiar a investigação até que obtivessem mais financiamento, contou Louise Richardson, o que aconteceu quando o Governo britânico e a AstraZeneca se entenderam em Maio.

Resposta imune como funciona?

Afinal, em termos simples, como responde o nosso sitema imunitário à entrada de um novo vírus? Como se forma a memória imunitária e passa a reconhecer o vírus? A imagem seguinte descreve de forma clara e simplificada esse mecanismo.

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Vacina comum como funciona?

A primeira vacina foi criada pelo médico britânico Edward Jenner há pouco mais de 220 anos, na passagem do século 18 para o século 19, para prevenir a varíola.

As vacinas que até agora usavamos envolviam a administração no nosso organismo do vírus ou bactéria (ou parte desses micoorganismos) causadores da doença que desejamos ficar imunes, de forma a causar uma reação do nosso sistema imunitário que a partir desse momento reconhecia uma nova ameaça e passava a responder combatendo esses vírus ou bactérias e evitando a sua reprodução e respectiva doença.

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Tipos de vacinas

Para estas vacinas serem seguras, no caso dos vírus e bactérias, antes de nos serem administrados na forma de vacinas, são enfraquecidos na sua capacidade de causar doença (vacinas vivas atenuadas) ou inativados para serem incapazes de se reproduzir no nosso organismo (vacinas mortas inativadas).

Também existem as chamadas vacinas de subunidades. Nestas apenas fragmentos característicos de um vírus, como por exemplo uma proteína da superfície do vírus, são produzidos em laboratório e purificados para serem usados na vacina.

Existem também vacinas de toxoides em que a doença é causada não pela bactéria mas por uma tooxina por ela produzida, como é o caso das vacinas contra a difteria e tétano.

Mais recentemente surgiram as vacinas de vetor viral não- replicante, as vacinas de DNA e as vacinas de RNA.

Resumindo, no decurso da história das vacinas, os cientistas inventaram os seguintes tipos de vacinas:

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Vacina de vetor viral

Nas vacinas que utilizam vetores virais, um vírus como o do sarampo ou um adenovírus é geneticamente modificado para produzir ou transportar até às células, as proteínas do coronavírus. 

Esses vírus estão enfraquecidos e não podem causar doenças. Existem dois tipos:

• Replicante – que ainda se podem replicar dentro das células;
• Não-replicante – que perderam o poder replicante porque os genes principais foram desativados.

Existem já prontas ou em fase 3 de estudos clínicos 4 vacinas anti-covid de vetor viral não-replicante. são elas:

• University of Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1-S, 2 doses. IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);
• CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology;
• Gamaleya Research Institute;
• Janssen/Johnson & Johnson (Adenovirus Type 26 vector, 1 ou 2 doses, IM, com 2ª dose 56 dias após a 1ª dose).

Concluindo

Toda a teoria que tem por base a investigação, desenvolvimento, produção e distribuição das vacinas é complexa, extraordinária e digna de admiração quando se chega a um produto final eficaz mas antes de mais seguro! Este é o ponto mais delicado, a segurança, sem a qual não há eficácia que justifique a sua aplicação.

Acredito nas vacinas e historicamente parece óbvio que prestaram um enorme serviço à saúde e longevidade da humanidade. No século XXI no entanto, com a população cada vez mais informada, embora nem sempre da forma mais adequada, a transparência das decisões políticas e das entidades reguladoras de saúde tem de ser irrepreensível e sem medo de tomar decisões difíceis como suspender temporariamente uma vacina que está a ser aplicada a milhões de pessoas, até completa clarificação dos eventos graves e fatais, aparentemente associado à toma de uma vacina, seja ela qual for!

As vacinas são medicamentos e a história da industria farmacêutica está repleta de casos de medicamentos lançados com enorme sucesso, por farmacêuticas prestigiadas, vendidos como “milagres farmacológicos” e anos mais tarde retirados, também com estrondo, depois de deixarem um rasto de morte pelo caminho!

Termino com uma pergunta pertinente… como se prova que alguém morreu por causa de uma vacina contra a Covid-19?