Arquivo de etiquetas: Homepage

Imunoterapia anticancerígena



Imunoterapia anticancerígena ou imuno-oncologia é uma área terapêutica de combate ao cancro que conhece uma evolução recente verdadeiramente fascinante, tirando partido do potencial extarordinário do nosso sistema imunitário para conseguir curas de alguns cancros que há poucos anos seriam consideradas “milagrosas” !

A Fundação Champalimaud, por exemplo, tenta actualmente ser um dos polos de investigação de excelência nesta área da imuno-oncologia e imunoterapia.

O nosso sistema imunológico está equipado e preparado para lutar contra o cancro. A maioria das pessoas está protegida pois existem células especializadas, do sistema imunológico celular, que são particularmente eficazes na deteção e destruição de tumores. No entanto, em alguns indivíduos, as células cancerosas descobrem’ como escapar ao sistema imunológico, sendo capazes de se esconder do reconhecimento imunológico ou mesmo de se proteger dos seus ataques.

A imunoterapia ter por objetivo alterar essa situação, para que o sistema imunológico seja capaz de combater as células cancerosas e manter esse controlo por um longo período de tempo.

Atualmente existem cinco classes diferentes de imunoterapias:

  • Vacinas contra o cancro (vacinação contra proteínas exclusivamente expressas em células cancerígenas),
  • Imunomoduladores (que ativam o sistema imunológico e param a paralisia imposta pelas células tumorais ao sistema imunológico),
  • Terapias alvo com anticorpos (anticorpos que atacam as células cancerosas),
  • Vírus oncolíticos (vírus que são modificados para infetar as células cancerosas e causar a sua morte, avisa e ativa o sistema imunológico para melhor combater o cancro),
  • Imunoterapia celular.

De seguida descrevo um artigo relevante da autoria da Dra Marina Sales, que faz o ponto de situação actual da imunoterapia anticancerígena nomeadamente nos seguintes pontos relevantes:

  • Resposta imunológica
  • Imunovigilância
  • Cancer immunoediting
  • Mecanismos de resistência tumorais
  • Tipos de imunoterapia
  • Inibidores dos checkpoints imunológicos
  • CTLA-4
  • Ipilimumab
  • PD-1
  • Bloqueadores da via PD-1/PD-L1 vs CTLA-4
  • Taxa de sucesso
  • Terapias celulares
  • Vacinas
  • Sipuleucel-T
  • Talimogene Iaherparepvec (T-VEC)
  • Vacinas em desenvolvimento
  • Terapias celulares adotivas (ACT)
  • Células T CAR, uso, vantagens e limitações
  • Modificadores da resposta imunológica
  • Citocinas
  • Interleucinas, GM-CSF e Interferão-α

Autora do artigo: Drª Marina Sales, Farmacêutica Hospitalar no Instituto Português de Oncologia de Coimbra

As patologias  oncológicas  fazem parte das doenças letais mais comuns no mundo, com  18,1 milhões de novos casos diagnosticados anualmente, e constituem a principal causa de morte mundial, com 9,6 milhões de mortes por ano, de acordo com os últimos dados publicados pela IARC (International  Agency for Research on Cancer), da WHO  (World Health Organization).  Estima-se que em 2035, um quarto da população mundial seja diretamente afetada por esta patologia.

Evidências clínicas enaltecendo o potencial do sistema imunitário no controlo das patologias oncológicas levaram ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas no combate ao cancro.

A imunoterapia faz parte desta nova geração de modalidades terapêuticas,  desenvolvidas para superar os efeitos adversos dos tratamentos standard e convencionais.  Esta é uma abordagem terapêutica que pretende modular e fortalecer as respostas imunológicas, mobilizando e fortificando a capacidade natural do organismo para combater os processos tumorais, por aumento da eficácia das células do sistema imunitário, direcionando-as para um ataque específico.

Resposta imunológica

Para se compreender como é que as terapias anticancerígenas alteram as respostas imunológicas no seio de um tumor sólido, torna-se importante perceber, em primeiro lugar como é que o sistema imunitário responde e interage com o tumor.

Imunovigilância

Segundo Dunn et al., o sistema imunitário está concebido para conseguir reconhecer células que expressem antigénios non-self, respondendo mediante uma série de mecanismos num processo altamente  regulado designado de imunovigilância.  Este conceito, proposto por Burnet e Thomas, estabelece que o sistema imunitário é capaz de reconhecer espontaneamente os antigénios tumorais e desencadear uma resposta citotóxica mediada por linfócitos T CD8+ antitumorais específicos.

Deste modo, sendo uma entidade dinâmica e geneticamente alterada, um tumor desencadeia um processo de eliminação que compreende tanto a imunidade inata como a adquirida, no qual intervêm diversas células e moléculas do sistema imunitário.

O processo de imunovigilância contra o crescimento tumoral é acompanhado de mudanças na imunogenicidade dos tumores, uma vez que o reconhecimento imunológico das células malignas impõe uma pressão seletiva sobre o seu desenvolvimento, resultando no crescimento de células neoplásicas menos imunogénicas e mais resistentes à eliminação.

Cancer immunoediting

Este fenómeno, pelo qual o sistema imunológico pode suprimir e/ou promover o crescimento da neoplasia, é denominado de cancer immunoediting e envolve múltiplas etapas:

  • Uma etapa inicial de eliminação,
  • Uma segunda etapa de equilíbrio,
  • Uma terceira etapa de evasão imunitária.

Mecanismos de resistência tumorais

Para escapar ao reconhecimento imunológico e consequente destruição, os tumores desenvolvem múltiplos mecanismos de resistência, incluindo:

  • Evasão imune local,
  • Indução de um estado de tolerância imunológica,
  • Modulação negativa da via de sinalização das células T, a chamada via de checkpoint imunológico.

A capacidade de os tumores evadirem o sistema imunitário e induzirem tolerância imunológica representou um grande obstáculo ao desenvolvimento de terapias anticancerígenas bem sucedidas e eficazes. Assim, um dos principais objetivos das estratégias de imunoterapia é reverter este estado tolerante que permite que os tumores escapem à deteção e rejeição imunológica.

Tipos de imunoterapia

Recentemente têm surgido várias estratégias terapêuticas imunológicas que visam estimular mecanismos efetores e/ou neutralizar mecanismos inibitórios e supressores. Destas estratégias fazem parte:

  • Inibidores dos checkpoints imunológicos,
  • Modificadores da resposta imunológica,
  • Terapias celulares, nas quais se incluem as vacinas e as terapias celulares adotivas (ACT).

Inibidores dos checkpoints imunológicos

Apesar de existir uma resposta imunológica endógena contra células malignas,  esta resposta não é suficiente por si só, uma vez que os tumores são capazes de criar um estado de tolerância imunológica entre as células T tumor-específicas, uma vez que expressam ligandos com afinidade para os recetores inibitórios da atividade destas células, amortecendo a sua ação no microambiente tumoral.

O bloqueio destas vias imunoinibitórias tem sido denominado de bloqueio dos checkpoints imunológicos. Esta abordagem  terapêutica revolucionou a terapia contra o cancro nos últimos anos, sendo a mais bem-sucedida na prática clínica.

Na fisiologia da ativação das células T, um equilíbrio entre os sinais co-estimulatórios e os inibitórios, dos quais fazem parte o CTLA-4 e o PD-1/PD-L1, regula de forma precisa a duração e a potência da resposta imunológica.

CTLA-4 e Ipilimumab

O CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) desempenha um papel importante na diminuição do recrutamento e ativação  das células T, e foi o primeiro alvo dos anticorpos monoclonais bloqueadores destes checkpoints. O Ipilimumab, um anticorpo anti-CTLA-4, foi aprovado pela EMA em 2011 como terapêutica de primeira linha para doentes com melanoma metastático, com base no prolongamento da sobrevida global (OS) em estudos de fase II.

PD-1

O PD-1 (programmed cell death-1) é outro recetor inibitório expresso pelas células T, que quando ativado inibe a proliferação e a citoxicidade destas células efetoras, bem como impede a libertação  de citocinas, importantes para o desencadeamento da resposta imunológica. Este recetor PD-1 tem dois ligandos conhecidos, o PD-L1 e o PD-L2. Como mecanismo de evasão imunitária, as células tumorais expressam estes ligandos PD-L1 bloqueando a resposta imunológica antitumoral.

A inibição desta interação PD-1/PD-L1 constitui outra estratégia terapêutica da imunoterapia.  Os avanços feitos nesta área levaram à aprovação, pela FDA, de seis anticorpos bloqueadores da via PD-1/PD-L1, para o tratamento de 13 tipos de cancro. Na Europa, a utilização destes anticorpos também já se encontra autorizada pela entidade reguladora, a EMA.

Bloqueadores da via PD-1/PD-L1 vs CTLA-4

A principal diferença entre os bloqueadores da via do PD-1/PD-L1 e os bloqueadores da via do CTLA-4 é que o primeiro grupo de anticorpos tem uma toxicidade mais favorável, comparativamente ao segundo grupo.

Taxa de sucesso limitada

Contudo, e apesar dos avanços significativos nesta área da imunooncologia, nem todos os doentes submetidos a esta terapêutica apresentam sucesso clínico, sendo que mais de 50% não responde à terapia.  De facto, uma questão fundamental é a definição de biomarcadores preditivos da resposta, que permitam identificar quais os doentes que irão beneficiar deste tipo de terapêutica, e assim desenvolver racionalmente  as estratégias  de tratamento adequadas.

Terapias celulares

Vacinas

Historicamente, a primeira abordagem para ativar especificamente células T do sistema imunitário contra antigénios tumorais foi a vacinação terapêutica contra o cancro.

Nos últimos anos, devido à maior compreensão deste potencial terapêutico aplicado a neoplasias, o interesse por estas vacinas tem vindo a aumentar, encontrando-se em curso diversos ensaios clínicos.

Sipuleucel-T

O carcinoma da próstata foi a primeira neoplasia na qual uma vacina específica melhorou significativamente a sobrevida dos doentes. Esta foi a primeira vacina anticancerígena,  a Sipuleucel-T, aprovada pela FDA em 2010 e pela EMA em 2013.

No entanto, este tratamento é bastante dispendioso e, apesar dos benefícios em termos de sobrevida, os efeitos antineoplásicos  foram mínimos, não tendo demonstrado evidência clínica forte, regressão tumoral ou mesmo redução dos valores de PSA.  Além disso, este tipo de terapêutica não tem sido amplamente adotada pela indústria farmacêutica e de biotecnologia, por oncologistas, investigadores clínicos, nem por doentes, devido às complicações associadas à sua produção e à sua administração.

Talimogene Iaherparepvec (T-VEC)

Outra vacina que se encontra aprovada pela EMA desde 2015 é a Talimogene laherparepvec (T-VEC) para o tratamento do melanoma avançado. Esta vacina é a primeira imunoterapia  oncolítica viral, e é composta por um vírus oncolítico herpes simplex tipo 1, modificado geneticamente e com codificação de uma citocina que favorece o recrutamento de células do sistema imunitário para o tumor, promovendo assim a indução da imunidade antitumoral específica.

Vacinas em desenvolvimento

Atualmente existem outros tipos de vacinas em desenvolvimento, nomeadamente:

  • Vacinas baseadas em peptídeos de sequências conhecidas,
  • Vacinas constituídas por células ou lisados tumorais,
  • Vacinas baseadas em modificação genética (vacinas de ADN),
  • Vacinas de células dendríticas.

Apesar de ainda existirem muitas questões sobre a vacinação antitumoral, como a identificação adequada de antigénios tumorais, a seleção dos veículos de entrega e a existência de um ambiente imunossupressor tumoral que dificulta as respostas imunológicas, certo é que os desenvolvimentos mais recentes na área da imunoterapia revitalizaram  este campo.

A combinação de vacinas com outros agentes terapêuticos, bem como outras abordagens que reforcem a imunidade, poderão levar a melhores respostas clínicas. Além disso, a aplicação da nanotecnologia a esta área é uma grande promessa como ferramenta que pode ser usada no desenvolvimento de vacinas imunoterapêuticas mais eficazes.

Terapias celulares adotivas (ACT)

Células T CAR

As terapias celulares adotivas (ACT) estão fundamentadas num processo de recolha de sangue periférico de um doente, do qual se isolam linfócitos T por leucaferese. Estes linfócitos são depois expandidos ou manipulados ex vivo, sendo finalmente reinfundidos no doente.

Como as células T são células-chave na imunovigilância, as primeiras tentativas realizadas nesta área da imunoterapia, concentraram-se na manipulação destas células para originar uma imunidade antitumoral endógena, levando à sua aplicação nas terapias antitumorais.

Uma das estratégias  mais promissoras foi a produção das células T CAR. As células T CAR são células T modificadas para expressar recetores antigénicos quiméricos (CAR) com afinidade para um alvo tumoral específico. Estes recetores são produzidos por engenharia genética e resultam da fusão de um domínio variável de um anticorpo com o domínio constante de um recetor de linfócitos T (TCR).

Vantagens e uso

Têm a vantagem de possuir as propriedades de reconhecimento de antigénios dos anticorpos, o que permite colmatar a ineficácia imunitária presente neste tipo de patologias, bem como permitir ultrapassar a tolerância imunológica, tornando estas células T menos vulneráveis aos efeitos de imunossupressão.

O uso desta terapia tem adquirido maior sucesso e melhores resultados nas neoplasias de células B, nomeadamente, na leucemia linfoblástica aguda (LLA), com taxas de remissão completa de 90%  após a administração de uma dose única de células CD19-CAR-T, proporcionando uma opção terapêutica nos casos em que o tratamento  paliativo seria a única opção.  Tem sido igualmente aplicada na leucemia linfocítica crónica (LLC) e no linfoma agressivo de células B.

Limitações

Contudo, as células T CAR possuem várias limitações práticas. A sua eficácia e segurança, em tumores sólidos, ainda necessitam de ser comprovadas devido à dificuldade em encontrar antigénios-alvo com expressão limitada ao tumor e ausente em tecidos normais.  Por outro lado, a geração de um produto autólogo para cada doente é um processo moroso, de várias semanas, logisticamente complicado e tem uma aplicação  clínica muito restritiva, tornando-se impraticável em doenças de rápida progressão.  Uma importante toxicidade associada a esta terapia é a síndrome de libertação de citocinas, como consequência da perfusão destas novas células.

Apesar da imunoterapia com células T CAR funcionar bem em vários tipos de tumores sanguíneos, aproximadamente 40% a 50% dos doentes terão uma recorrência no período de um ano, e os mecanismos subjacentes continuam por esclarecer.

Em suma, a terapia de células T adotivas é uma imunoterapia altamente promissora, mas que precisa de ser optimizada para reduzir a sua toxicidade e aumentar a eficácia antitumoral.

Modificadores da resposta imunológica

Citocinas

As citocinas são pequenas glicoproteínas que desempenham um papel preponderante na regulação das respostas imunológicas inatas e adquiridas, e que permitem a comunicação, a curtas distâncias, entre as células do sistema imunitário. Estas moléculas controlam a proliferação, diferenciação, função efetora e sobre- vivência das células T.  Como resultado, as citocinas foram extensivamente estudadas como potenciais agentes terapêuticos para manipular a resposta imunológica às células tumorais.

Interleucinas, GM-CSF e Interferão-α

Nos últimos anos, várias citocinas demonstraram ter eficácia em estudos pré-clínicos, incluindo as seguintes:

  • Interleucinas IL-2, IL-12, IL-15, IL-21,
  • Fator estimulante das colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF),
  • Interferão-α (IFN-α).

Estes estudos suportaram o seu uso em ensaios clínicos. O IFN-α foi a primeira citocina a ser aprovada para o tratamento anticancerígeno da leucemia de células pilosas em 1986. Posteriormente, em 1992 foi aprovado pela FDA o tratamento com IL-2 para o cancro de células renais metastático e, mais tarde, em 1998 a sua utilização no melanoma metastático.

No entanto, as citocinas, em monoterapia, não cumpriram com as promessas iniciais, pois a sua administração parentérica não permitiu que se atingisse a concentração ideal eficaz no seio tumoral. Por outro lado, foram descritas toxicidades graves resultantes da sua administração.

Uma vez que a sua utilização em monoterapia não demonstrou a eficácia clínica desejada, as terapias combinadas com outros agentes terapêuticos encontram-se sob avaliação. Estas novas abordagens incluem:

  • Engenharia genética para aumentar a sua atividade,
  • Administração sob a forma de injeções perilesionais,
  • Utilização com vacinas anticancerígenas,
  • Uso de citocinas associadas a anticorpos monoclonais, com o intuito de aumentar a sua citotoxicidade celular e a sua eficácia.

Conclusões

Aproveitar o sistema imunológico para erradicar as células malignas é a nova abordagem terapêutica contra  o cancro.  Esta é uma modalidade que tem por objetivo reverter a tolerância  imunológica,  rejuvenescer  o sistema imunológico e restaurar a homeostase imunológica. Após décadas de retrocessos, a imuno-oncologia está a viver a sua era dourada, impulsionada pelos seguintes factos:

  • Aprovação da imunoterapia celular autóloga, a vacina Sipuleucel-T para o tratamento  do cancro da próstata em 2010;
  • Aprovações, pela FDA e pela EMA, de 6 agentes bloqueadores da via PD-1/PD-L1 para o tratamento de 13 tipos de cancro;
  • Utilização de terapias baseadas em células T, nomeadamente a aprovação das células T CAR em neoplasias recidivantes e/ou refratárias de células B;
  • Atribuição do Prémio Nobel de Fisiologia e Medicina de 2018 a Tasuku Honjo e James Allison pelas descobertas relacionadas com o papel do sistema imunitário na luta contra o cancro;
  • Novo conceito emergente de normalização em vez de amplificação da imunidade antitumoral.

2018 foi o ano em que a imuno-oncologia protagonizou um crescimento sem precedentes em muitas frentes. Numa análise global, Tang e seus colegas, descobriram que no período de apenas um ano (de setembro de 2017 a setembro de 2018), houve um aumento de 67% no número de agentes ativos no pipeline global da imuno-oncologia (de 2031 passou a 3394), tendo sido a modalidade terapêutica com maior crescimento.

Estes progressos revolucionaram esta área e chamaram a atenção para as oportunidades que as abordagens imunoterapêuticas podem oferecer.

Autora: Dra Marina sales

Referências bibliográficas

  • Serviços Farmacêuticos
  • Instituto Português de Oncologia de Coimbra

1. Jiang T, Zhou  C, Ren S. Role of IL-2 in cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2016 [acedido a 08-01-2019]; 5(6):e1163462. Disponível  em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4938354/pdf/koni-05-06-1163462.pdf

2. International Agency for Research on Cancer. Latest global cancer data. [Internet]. World Health Organization. 2018 [citado em 2019 Jan 15] Press release n.o  263. Disponível em https://www.iarc.fr/featured-news/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-18-1-million-new-cases-and-9-6-million-cancer-deaths-in-2018/

3. Li Z, Song W, Rubinstein M, Liu D. Recent updates in cancer immunotherapy: a comprehensive review and perspective of the 2018 China Cancer Immunotherapy Workshop in Beijing. J Hematol Oncol. 2018 [acedido a 09-01-2019]; 11(1):142. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6303854/pdf/13045_2018_Article_684.pdf

4. Voena C, Chiarle R. Advances in Cancer Immunology and Cancer Immunotherapy. Discov Med. 2016 [acedido a 08-01-2019]; 21(114):125-33. Disponível em http://www.discoverymedicine.com/Claudia-Voena/2016/02/advances-in-cancer-immunology-and-cancer-immunotherapy/

5. Sales, AM. Associação de vacinas baseadas em células dendríticas em associação com quimioterapia: uma nova estratégia terapêutica contra o cancro. Coimbra. Tese [Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas] – Universidade de Coimbra; 2014.

6. Allahverdiyev A, Tari G, Bagirova M, Sefik Abamor E. Current Approaches  in Development of Immunotherapeutic Vaccines for Breast Cancer. J Breast Cancer. 2018 [acedido a 15-01-2019]; 21(4):343-353. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6310717/pdf/jbc-21-343.pdf

7. Janiczek M, Szylberg Ł, Kasperska A, Kowalewski A, Parol M, Antosik P, Marszałek A. Immunotherapy as a Promising Treatment for Prostate Cancer: A Systematic Review. J Immunol Res. 2017 [acedido a 09-01-2019];2017: 4861570.  Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5646317/pdf/JIR2017-4861570.pdf

8. Yang Y. Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J Clin Invest.  2015 [acedido a 10-01-2019]; 125(9):3335-7. Disponível  em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4588312/pdf/JCI83871.pdf

9. Dunn  GP, Bruce AT, Ikeda H, Old  LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape.  Nat Immunol. 2002 [acedido a 28-05-2019];3(11):991-8. Disponível  em https://www.nature.com/articles/ni1102-991

10. Farkona S, Diamandis E, Blasutig I. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer?. BMC Med. 2016 [acedido a 10-01-2019]; 14:73. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4858828/pdf/12916_2016_Article_623.pdf

11. Stambrook J, Maher J, Farzaneh F. Cancer Immunotherapy: Whence and Whither. Mol Cancer Res. 2017 [acedido a 08-01-2019]; 15(6):635-650. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5457704/pdf/nihms-848555.pdf

12. Resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação – Yervoy [Internet]. European Medicines Agency. 2019 [citado em 2019 Mai 24]. Disponível em https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yervoy-epar-product-information_pt.pdf

13. Medicines. [Internet] European Medicines Agency. 2019 [citado em 2019 Mai 24]. Disponível em https://www.ema.europa.eu/en/medicines

14. Wang  F, Wang H. Immune  targets and neoantigens for cancer immunotherapy. Cell Res.  2017 [acedido a 11-01-2019];  27(1):11-37. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5223235/pdf/cr2016155a.pdf

15. Lohmueller J, Olivera F. Current modalities in cancer immunotherapy: Immunomodulatory antibodies, CARs and vaccines. Pharmacol Ther. 2017 [acedido a 13-01-2019];  178:31-47. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5600680/pdf/nihms867801.pdf

16. Resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação – Provenge [Internet]. European Medicines Agency. 2019 [citado em 2019 Mai 24]. Disponível em https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-informa- tion/provenge-epar-product-information_pt.pdf

17. Resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação – Imlygic [Internet]. European Medicines Agency. 2019 [citado em 2019 Mai 24]. Disponível em https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imlygic-epar-product-information_en.pdf

18. Rezvani  K, Rouce R, Liu E, Shpall  E. Engineering Natural  Killer Cells for Cancer Immunotherapy. Mol Ther. 2017 [acedido a 14-01-2019]; 25(8):1769-1781. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5542803/pdf/main.pdf

19. Oliveira, TA. Imunoterapia de células T CAR em neoplasias  linfoides: aplicações  e limitações. Tese [Mestrado em Medicina] – Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar;  2016.

20. Waldmann T. Cytokines in Cancer Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 [acedido a 15-01-2019]; 10(12). Disponível em https://cshperspectives.cshlp.org/content/10/12/a028472.full.pdf+html

21. Lee S, Margolin K. Cytokines in Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2011 [acedido a 17-01-2019]; 3(4): 3856–3893. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3763400/pdf/cancers-03-03856. pdf

22. Rosenberg S. IL-2: The First Effective Immunotherapy for Human Cancer. J Immunol.  2014 [acedido a 17-01-2019]; 192(12):5451-8. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6293462/pdf/ni- hms-999649.pdf

QUARTA VAGA E NOVA VARIANTE INDIANA DELTA

Quarta vaga e novas variantes Delta, Alpha e outras estirpes e mutações perigosas do coronavírus SARS-CoV-2 toda a verdade! Variante Indiana ou Delta, variante do Reino Unido ou Alpha, variante da África do Sul ou Beta, Variante do Brasil ou Gamma, variante da Califórnia, afinal qual o perigo das mutações destas variantes? As vacinas serão eficazes contra estas novas estirpes? Será esta já a quarta vaga?

Investigadores anunciaram em Dezembro de 2020, que uma nova estirpe preocupante do coronavírus foi detetada na cidade amazónica de Manaus, Brasil, durante um aumento terrível de novos casos de COVID-19 na área. O ataque de infeções levou ao colapso do sistema de saúde local pela segunda vez durante a pandemia. A cidade foi atingida de forma brutal pela primeira onda em março de 2020, e alguns especialistas acreditavam que a população tinha atingido um nível de imunidade de rebanho no outono… mas algo estranho se passou e continua a passar com as novas mutações!

Leia também: Teoria da conspiração, estranha origem do vírus!

Os cientistas estão agora a tentar determinar qual o papel das variantes mais recentes do coronavírus tais como a Indiana ou Delta e a Brasileira P.1 ou Gamma que têm diversas mutações de interesse importantes que podem dar as seguintes características perigosas às novas estirpes:

  • Mais transmissíveis;
  • Mais capazes de reinfectar sobreviventes de COVID-19;
  • Tornar as vacinas menos eficazes;
  • Provocar uma nova onda de infetados.




Neste artigo vou falar sobre as seguintes variantes:

  • Variante Indiana ou Delta
  • Variante de Manaus no Brasil u Gamma
  • Variante do Reino Unido ou Alpha
  • Variante da África do Sul ou Beta
  • Variante de Nova York
  • Variante da Califórnia
  • Variante do Rio de Janeiro no Brasil
  • Mutação Nelly N501Y
  • Mutação Erik E484K
  • Mutação K417 um mistério
  • Porque são tão preocupantes para os cientistas?

Estrutura do SARS-CoV-2

O SARS-CoV-2, pertencente ao subgénero do Sarbecovirus, é um vírus com envelope esférico com tamanho de vírion de 70-90 nm (nanômetros). É um vírus de RNA de fita simples com sentido positivo. O genoma consiste em 29.903 nucleotídeos e 11 regiões de estrutura de leitura aberta (ORF – Open Reading Frame) e codifica proteínas estruturais, proteínas não estruturais (nsp1-16) e proteínas acessórias (ORF3a, ORF6, ORF7a e ORF7b, ORF8, ORF10).

Existem quatro proteínas estruturais:

  • Espícula (S – Spike),
  • Envelope (E ),
  • Membrana (M),
  • Nucleocapsídeo (N).

Juntas, as proteínas S, E e M formam o envelope viral. As proteínas M e E são essenciais para a morfologia do vírus, empacotamento e separação celular. A glicoproteína S consiste em 3.822 nucleotídeos responsáveis pela fixação e fusão do vírus à membrana da célula hospedeira. As proteínas não estruturais estão envolvidas na replicação-transcrição e na formação de vesículas, enquanto as proteínas acessórias neutralizam os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro

Estirpes ou variantes e mutações mais relevantes

Na tabela seguinte descrevo as novas variantes mais perigosas e suas mutações mais relevantes comparadas com a estirpe até agora predominante que era a D614G. Algumas mutações tornaram-se já tão relevantes e perigosas que os cientistas começaram a dar-lhes alcunhas tais como:

  • N501Y apelidada de Nelly
  • E484K apelidada de Erik
Variante
ou
Estirpe
Origem
e
Data
Mutações
mais
perigosas
Virulência
Contágio
Mortalidade
D614GEuropa,
Fev 2020
D614GEstirpe dominante a nível global até Jan 2021.
B.1.1.7 (Alpha)Reino Unido
Dez 2020
N501YEstima-se 50% a 70% mais contagiosa e 30% mais mortal que D614G.
P.1 ou B.1.1.28 (Gamma)Brasil (Manaus)
Dez 2020
N501Y
E484K
K417
Estima-se mais contagiosa e provavelmente mais mortal que D614G.
B.1.351 ou 501.V2 ou N501Y.V2 (Beta)África do Sul
Dez 2020
N501Y
E484K
K417
Estima-se mais contagiosa e provavelmente mais mortal que D614G.
P.2Brasil (Rio de Janeiro)E484KConsiderada para já não preocupante.
CAL.20C ou B.1.429Califórnia EUAL452RMais contagiosa e com efeito bloqueador dos anticorpos
B.1.526Nova Iorque EUAE484K
S477N
D253G
A701V
Mais resistente aos anticorpos humanos e maior poder de ligação da proteína Spike
B.1.617.2 (Delta)ÍndiaP681R
L452R
T478K
60% mais transmissível que a Alpha, mais contagiosa e com efeito bloqueador dos anticorpos
Fonte: https://cov-lineages.org/

Leia também: Vacinas Covid esta é a melhor e estes são os perigos ocultos!

Variante da Índia B.1.617.2 ou Delta

No Reino Unido 75% das novas infeções de covid-19 são provocados ​pela nova variante da Índia. Estes números estão a alarmar a comunidade científica, alertando para a possibilidade do país estar já no estágio inicial de uma quarta vaga do SARS-CoV-2.

A variante Indiana denominada B.1.617.2, na nova nomenclatura decidida pela Organização Mundial de Saúde, que adotará letras do alfabeto grego para as mutações, de modo a evitar estigmas ou reações xenófobas, vai passar a designar-se, como “variante delta”.

Serão as vacinas eficazes contra a variante Delta?

Provavelmente algumas vacinas terão uma eficácia baixa… e vamos saber rapidamente dentro de poucas semanas pois existem já cidades como Lisboa com um forte crescimento da variante Delta. Segundo Deepti Gurdasani, epidemiologista e investigadora da Queen Mary University of London, a variante B.1.617.2 ou delta é altamente transmissível e com uma capacidade significativa de fugir às vacinas, especialmente após uma única dose, e leva a um aumento exponencial de casos em muitas áreas.

A variante B.1.617.2 ou delta é provavelmente a mais perigosa até agora detetada pois, segundo relatório do CDC (Centers for Disease Control and Prevention), tem 10 mutações de interesse na espícula (Spike) do SARS-CoV-2, a saber:

Spike: T19R, (G142D), 156del, 157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

Algumas das proteínas da espícula são precisamente utilizadas na produção das vacinas que estão a ser administradas à população.

Assim quanto mais novas proteínas mutantes com interesse forem surgindo menor será a eficácia das vacinas contra estas novas estirpes. No entanto, apesar deste risco, quem não tiver qualquer vacinação terá maior probabilidade de desenvolver sintomas graves de Covid-19 do que as pessoas já vacinadas.

Quarta vaga!

Será possível surgir ainda uma quarta vaga? Obviamente que sim e, segundo os especialistas, infelizmente já está a acontecer em Portugal na zona de Lisboa…embora não seja de todo espectável a gravidade da 3ª vaga, em termos de internamentos com doença grave, pois o grau de imunidade tem vindo sempre a aumentar e nos países mais avançados com a vacinação esse risco será menor. Por ouro lado quem contrai a doença também desenvolve anticorpos neutralizantes contra o coronavírus que mantêm alguma eficácia durante alguns meses, ganhando tempo até ser possível aplicar a vacina para reforço dessa imunidade.

No entanto as diversas mutações de interesse no SARS-CoV-2 que vão surgindo por todo o mundo aumentam o risco de nova infeção descontrolada nos países mais atrasados na vacinação.

Outro pilar importante nesta análise sobre a 4ª vaga é a verdadeira eficácia das vacinas e quanto tempo ficamos com anticorpos neutralizantes suficientes para nos proteger? Essa é uma resposta que só o tempo dará! Estima-se que seja necessário reforço da vacina quase anualmente tal como acontece na vacina antigripal.

Variante do Brasil P.1

De seguida descrevo o que sabemos sobre a variante P.1 e porquê os cientistas em todo o mundo estão preocupados com as mutações detetadas em simultâneo nesta estirpe.

Estirpe P.1 ou B.1.1.28 ou Gamma Manaus Brasil

A variante P.1 foi detetada pela primeira vez em amostras de Manaus, no estado do Amazonas, no norte do Brasil, em meados de dezembro de 2020. Os pesquisadores que o descobriram publicaram as suas descobertas em 12 de janeiro de 2021, observando que detetaram a estirpe em 42% das amostras testadas e que também havia sido detetada em alguns casos recentes de coronavírus no Japão entre pessoas que viajaram para Manaus.

Não está claro exatamente quando a variante evoluiu, mas os pesquisadores notaram que ela não estava presente nas amostras de vigilância do genoma disponíveis publicamente que foram coletadas em Manaus entre março e novembro de 2020.

Leia também: Covid-19, porque mata adultos saudáveis?

Um trabalho dirigido pela Professora Ester e divulgado na revista Science mostra que, em junho de 2020, um mês após o pico epidémico em Manaus, 44% da população tinha imunoglobulina G (IgG) contra o SARS-CoV-2 detetável no sangue. Corrigindo para os casos sem resposta imunológica detetável e para aqueles com diminuição de anticorpos, os autores estimaram ainda uma taxa de ataque maior (66%), subindo para 76% em outubro.

A razão pela qual os pesquisadores começaram a sequenciar as amostras de Manaus foi porque queriam investigar porque havia um ressurgimento surpreendente do coronavírus na cidade, depois desse estudo ter estimado que até 76 por cento da população já havia sido infetada com COVID-19 , o que teoricamente inferiria um alto nível de imunidade entre os seus habitantes.

Os pesquisadores descobriram que a estirpe P.1 “contém uma constelação única de mutações definidoras de linhagem” que podem ser “potencialmente associadas a um aumento na transmissibilidade ou propensão para reinfeção de indivíduos.”

Perigo da nova estirpe de coronavírus

Porque estão muito preocupados os cientistas? Como os vírus estão em constante evolução, novas variantes genéticas com várias mutações aparecem constantemente. Os especialistas em doenças infeciosas ficam preocupados com aqueles que desenvolveram mutações que os tornam:

  • Mais dominantes e/ou perigosos porque se tornam mais transmissíveis ou seja mais fáceis de espalhar e contagiar;
  • Mais virulentos ou seja causando uma doença mais grave;
  • Mais capazes de evitar anticorpos gerados por infeções anteriores, vacinas ou tratamentos u seja mais resistentes aos medicamentos.

Leia também: Isto torna o nosso sistema imunitário muito mais forte!

Desde junho de 2020, a variante dominante do SARS-CoV-2 (o vírus que causa a doença COVID-19), em todo o mundo tem sido a D614G, que de alguma forma foi capaz de vencer os seus predecessores genéticos. Recentemente, variantes mais evoluídas começaram a dominar em partes do mundo, sendo a mais notória a estirpe B.1.1.7, que surgiu no Reino Unido e é considerada muito mais infeciosa do que a D614G, ao ponto de o CDC (Centers for Disease Control and Prevention) alertar e prever que será a variante dominante nos EUA em março de 2021.

Variante P.1 do Brasil porque é tão preocupante?

A variante P.1 (também conhecida como B.1.1.28) preocupa os cientistas por alguns motivos, começando por pelo facto de ter duas mutações notáveis ​​que podem torná-la mais perigosa.

Mutação N501Y (Nelly) aumenta transmissão

Primeiro, ela tem uma mutação na proteína da espícula (protein spike) que se liga ás células humanas e que pode tornar a variante mais infeciosa.

Esta mutação, conhecida como N501Y (ou “Nelly”), também está presente na variante B.1.1.7, que está a espalhar-se rapidamente no Reino Unido, bem como na B.1.351 (também conhecida como 501.V2 ou N501Y. V2) variante que surgiu na África do Sul. A mutação permite que as proteínas da espícula do vírus se liguem mais facilmente às células humanas, o que pode torná-lo mais infecioso. A pesquisa sugeriu que a variante B.1.1.7 pode ser pelo menos 50 por cento mais transmissível do que as estirpes dominantes anteriormente, razão pela qual os cientistas e as entidades saúde pública estão tão preocupados.

Uma pesquisa brasileira divulgada no início de janeiro analisou a troca de aminoácidos que poderia causar esse efeito de maior facilidade da infeção pelo vírus. Assim onde estava a asparagina (N) no RNA do coronavírus original de Wuhan, na versão do Reino Unido, agora existe a tirosina (Y). Os autores explicaram que o “N fazia duas ligações” e, agora, o “Y faz muito mais”, trazendo mais aderência ao recetor humano.

Mutação E484K (Erik) resiste aos anticorpos

A variante P.1 também tem uma “mutação de escape” conhecida como E484K, que também existe na variante B.1.351 da África do Sul e que, em experiências de laboratório, ajudou o coronavírus a evitar anticorpos protetores gerados por infeções anteriores assim como torna-lo menos suscetível a medicamentos constituídos por anticorpos.

A mutação E484K está assim relacionada com um possível enfraquecimento da ação dos anticorpos humanos. Com a nova sequência de RNA, é atingida a região da proteína Spike onde precisamente atuam os anticorpos neutralizantes produzidos pelo sistema imunológico.

Por outras palavras, é possível que alguém que já foi infetado com uma estirpe anterior do coronavírus possa ser reinfectado por uma variante com esta mutação e que a mutação possa permitir que o coronavírus evite os anticorpos gerados pelas vacinas COVID.

O microbiólogo Ravi Gupta, da Universidade de Cambridge (Reino Unido), criou no seu laboratório um pseudovírus com as mutações características da variante britânica, mais a E484K. Os resultados preliminares, sugerem que a mutação Erik aumenta a resistência do vírus aos anticorpos do plasma sanguíneo doado por pessoas que já receberam a vacina da Pfizer. 

Para ficar claro, isso não significa que as vacinas de coronavírus atualmente disponíveis não funcionarão contra variantes com a mutação E484K. Mesmo que a mutação torne, de alguma forma, as vacinas atuais menos eficazes, embora ainda não seja claro, os especialistas no assunto estão em geral otimistas de que as vacinas ainda oferecerão proteção contra estirpes com o Mutação E484K.

O biólogo Iñaki Comas recorda que as defesas humanas não consistem apenas nos anticorpos. Outro componente essencial da reação imunológica são os linfócitos T ou seja um grupo de glóbulos brancos capazes de destruir as células infetadas pelo coronavírus. Uma maior resistência aos anticorpos não implica necessariamente que o vírus escape ao exército defensivo do corpo humano.

Mais pesquisas são necessárias, mas por enquanto parece que o pior cenário seria que as vacinas ainda evitassem doenças graves das variantes, mas poderiam ser menos eficazes na prevenção de uma infeção leve ou assintomática.

As vacinas também podem e serão atualizadas para compensar esta e outras mutações ao longo do tempo.

Mutação K417 um mistério!

P.1 e a variante B.1.351 também compartilham outra mutação, K417, mas pouco se sabe sobre como isso beneficia o vírus. Os cientistas continuam “curiosos” em descobrir qual será a vantagem que a K417 oferece ao vírus sendo que é provável que também ajude o vírus a sobreviver ou transmitir-se de forma mais eficaz!

Mutações simultâneas em países diferentes

Quando variantes preocupantes evoluem com as mesmas mutações vantajosas em locais geograficamente distintos separados ao mesmo tempo, isso sugere que essas mutações são saltos evolutivos significativos para o vírus. Mas também não está claro se essas mutações e os seus efeitos estão ligados a outras mutações nas variantes de formas que os cientistas ainda não entendem.

Como Kai Kupferschmidt da Science apontou recentemente, pode ser que uma mutação como N501Y, aquela ligada a uma maior transmissibilidade, só seja útil para o coronavírus quando ocorre em combinação com uma ou mais mutações. Mais pesquisas são necessárias, e estão em andamento, para investigar as várias mutações em ação em cada uma das novas estirpes subitamente dominantes.

Segundo obeserva Sarah Zhang no The Atlantic, ainda é cedo e os dados sobre a variante no Brasil são particularmente escassos. Além de compartilhar certas mutações, essas variantes simplesmente têm um grande número de mutações, algumas únicas para cada variante. Ganhar um conjunto completo de mutações rapidamente deve ser um evento muito incomum. Mas com o vírus tão disseminado agora, eventos muito incomuns acontecerão e, certamente, mais de uma vez. A taxa usual de 2 mutações por mês pode subestimar a capacidade do coronavírus para sofrer mais mutações em situações incomuns. “É um pouco como um alerta”, afirma Kristian Andersen, microbiologista da Scripps Research.

Reinfeção pela variante P.1 é possível?

Isso ainda precisa de ser determinado. Até o momento, só houve um caso confirmado acontecendo em Manaus, e os casos de reinfeção por qualquer variante permanecem muito raros. Mas há muito que os cientistas ainda não sabem sobre a variante P.1, incluindo a sua capacidade de reinfectar sobreviventes de COVID.

Variante P.1 onde já foi detetada?

Até ao momento, a variante P.1 COVID só foi detetada no Brasil e em alguns casos no Japão entre pessoas que viajaram para Manaus. Ainda não há evidências de transmissão comunitária da variante em qualquer outro país que não o Brasil.

Dito isso, é possível, senão provável, que P.1 já tenha se espalhado para fora do Brasil sem ser detetado. Todas as estirpes do coronavírus que se tornaram dominantes em algum lugar do mundo, como o P.1 no Amazonas, acabaram por se espalhar para outros países.

Mapa de países com a P.1 já detetada

Mapa de países com a estirpe P.1 já detetada. Relatório de 22.01.2021. Fonte: https://cov-lineages.org/global_report_P.1.html

Embora a variante P.1 não tenha sido detetada no Reino Unido, um dos principais epidemiologistas do país afirmou que é provável que já esteja presente.

Variante B.1.1.7 Reino Unido

Esta estirpe B.1.1.7 está a “devastar” o Reino Unido e diversos países pois as mutações que apresenta, já descritas neste artigo, tornaram-na cerca de 50% a 70% mais contagiosa e 30% mais mortal. Descrevo de seguida o mapa dos países afetados em 22.01.2021.

Fonte: https://cov-lineages.org/global_report_B.1.1.7.html

Variante P.2 do Rio de Janeiro

Outra variante do coronavírus, denominada P.2, parece ter-se espalhado no estado do Rio de Janeiro, Brasil. Embora carregue a “mutação de escape” E484K, até agora os cientistas não consideraram a estirpe uma variante de preocupação.

Variante de Nova Iorque B.1.526

A variante de Nova Iorque tem um conjunto de mutações que afetam a proteína spike e permitem ao vírus ligar-se melhor às células humanas e escapar aos anticorpos gerados pelas vacinas existentes. A nova variante do coronavírus em Nova Iorque, a B.1.526, que terá sido detetada pela primeira vez em novembro.

Há duas versões da variante de SARS-CoV-2 que os investigadores da Caltech (Instituto de Tecnologia da Califórnia) incluem na designação de B.1.526:

  • Mutação E484K, que ajuda o vírus a escapar aos anticorpos e já foi identificada na variante sul-africana (B.1.351) e na variante brasileira (P.1 ou B.1.1.248);
  • Mutação S477N, que pode afetar a força da ligação entre o vírus e as células humanas.

Outras mutações de interesse encontradas nesta nova variante de Nova Iorque são:

  • Mutação D253G, que permite escapar aos anticorpos gerados contra uma parte específica da proteína spike (a região N-terminal);
  • Mutação A701V que também está presente na variante sul-africana.

A grande preocupação é que estas mutações tornem as vacinas atuais contra a Covid-19 menos eficazes.

No estudo da Caltech é sublinhado que o conjunto de mutações mais comuns que afetam a proteína spike nesta nova linhagem (agora designada B.1.526) são L5F, T95I, D253G, E484K ou S477N, D614G e A701V. Esta linhagem apareceu no final de novembro de 2020 e representa cerca de 25% dos genomas de coronavírus sequenciados e registados em Nova Iorque em fevereiro de 2021.

Artigo da Caltech em pré-publicação: SARS-CoV-2 lineage B.1.526 emerging in the New York region detected by software utility created to query the spike mutational landscape.

A Universidade Columbia, em Nova Iorque, por sua vez, sequenciou 1.142 amostras de doentes do centro médico da universidade e verificou que 12% das pessoas, com várias origens na área metropolitana, tinham uma variante com a mutação Erik (E484K). Além disso, encontraram seis casos da variante britânica, dois da variante brasileira e um da variante sul-africana. Foi a primeira vez que Nova Iorque identificou casos destas duas últimas variantes, que têm ambas a mutação Erik.

Michel Nussenzweig, imunologista na Universidade de Rockefeller, não esteve envolvido nos estudos, mas confessa-se mais preocupado com esta nova variante em Nova Iorque do que a que se tem espalhado rapidamente na Califórnia (CAL.20C ou B.1.429).

O que acontece depois?

Estudos estão em andamento para compreender a transmissibilidade e a gravidade das variantes recém-descobertas do SARS-CoV-2, bem o como seu impacto potencial nas vacinas.

Segundo o Dr. Trevor Bedford, virologista e professor associado da Universidade de Washington, após aproximadamente 10 meses de relativa inatividade, começamos a ver uma evolução notável do SARS-CoV-2 com um padrão evolutivo repetido nas variantes do SARS-CoV-2 de preocupação emergentes do Reino Unido, África do Sul e Brasil.

Ainda segundo o Dr. Trevor Bedford, que também trabalha com a Divisão de Vacinas e Doenças Infeciosas de Fred Hutch, alertou para o facto de termos observado três variantes preocupantes a surgir desde setembro de 2020 o que pode significar que provavelmente há mais por vir!

Concluindo

O coronavírus SARS-CoV-2 é obviamente o maior desafio enfrentado pela humanidade nos últimos 100 anos quer em termos sanitários quer em termos económicos… é uma verdadeira desgraça! As suas mutações são frequentes e embora a esmagadora maioria não cause preocupação basta uma ou duas mais virulentas para baralhar tudo outra vez… por exemplo alguma que torne as vacinas já existentes pouco eficazes e permita a reinfeção dos ex infetados!

No entanto convém nunca esquecer que em 2021 temos armas poderosas em ambas as frentes para combater esta “guerra”. Nunca na história da humanidade tivemos tantos medicamentos e tão poderosos. Os anticorpos monoclonais são um dos exemplos que nos trazem mais esperança e as novas vacinas de RNAm podem facilmente adaptar a produção a eventuais novas estirpes mais virulentas.

O que podemos fazer?

Mas nós próprios também podemos proteger-nos muito melhor e fortalecer o nosso sistema imunitário, fazendo uma alimentação adequada sem exageros quer no consumo de carne quer de vegetais (apesar da moda!), eliminando todos os alimentos processados (principalmente hidratos de carbono), comendo poucas vezes por dia e fazendo diariamente 12 a 16 horas de jejum, obviamente podendo beber água ou chá (sem açúcar) durante o dia para ajudar a controlar eventuais “desejos alimentares”. Dormir bem e controlar a ansiedade são também dois pilares essenciais para um sistema imunitário muito forte!

Referências

Tabaco e medicamentos para deixar de fumar

Fonte: Dra. Ana Paula Mendes, Farmacêutica do CIM (Centro de Informação do Medicamento), Ordem dos Farmacêuticos



Tabaco o que é?

O tabaco é um conjunto de produtos provenientes do processamento das folhas de Nicotiniana tabacum e Nicotiniana rustica. O fumo do tabaco contém cerca de 5000 produtos químicos, muitos deles reconhecidamente nocivos, como o alcatrão e a nicotina, e o monóxido de carbono, proveniente da combustão incompleta de componentes do cigarro.

A nicotina é responsável pelos seus efeitos aditivos e a dependência do tabaco é considerada pela OMS uma situação crónica e recidivante. O consumo de tabaco é um grave problema de Saúde Pública e a principal causa evitável de morbilidade e mortalidade a nível global, responsável por cerca de seis milhões de mortes anualmente.

A frequência das afeções e da mortalidade associadas ao tabagismo parecem relacionadas com o número de cigarros consumidos diariamente, bem como com a duração da exposição. Contudo, mesmo consumos modestos, na ordem de um a quatro cigarros por dia, têm sido correlacionados a aumentos na mortalidade global.

Doenças associadas ao tabaco

Entre as diversas patologias associadas ao consumo de tabaco incluem-se:

  • Arteriopatia crónica obstrutiva dos membros inferiores.
  • Acidentes vasculares cerebrais e doença coronária – angina e enfarte do miocárdio.
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
  • Cancros do pulmão.
  • Cancros da boca, vias aéreas, digestivos (estômago e esófago) e da bexiga, entre outros.
  • Doenças parodontais e descolorações dos dentes e da boca.
  • Úlceras gastroduodenais e refluxo gastroesofágico.
    • Aumento do risco de:
    • cancro da mama,
    • osteoporose,
    • infeções respiratórias,
    • cataratas,
    • disfunção erétil,
    • atraso na cicatrização de feridas,
    • traumatismos ou na consolidação de fraturas,
    • degenerescência macular,
    • diabetes tipo 2 e
    • doenças da tiróide, entre outras patologias.

Tabagismo passivo

O tabagismo passivo aumenta o risco de cancros do pulmão e de doenças cardiovasculares. Parece ser também um fator para o aparecimento de DPOC e de cancros da rinofaringe.

A exposição das crianças ao fumo do tabaco origina infeções respiratórias baixas e otites médias, aumentando a intensidade e a frequência das crises de asma. A cessação tabágica está associada a claros benefícios de saúde e a reduções globais do risco de morbilidade e mortalidade.

A cessação completa e definitiva do consumo de tabaco é difícil. A maioria dos fumadores que tentam parar o consumo passam por ciclos repetidos de cessação, seguida de recaídas, antes de obterem uma abstinência sustentada. Muitos fumadores só cessam o consumo quando desenvolvem complicações.

Tratamento

As estratégias para auxiliar os fumadores a cessar o consumo devem basear-se no aconselhamento comportamental, para aumentar a motivação e apoiar as tentativas, ao qual podem ser associadas intervenções farmacológicas, que reduzem o efeito de reforço da nicotina e os sintomas de abstinência associados à cessação.

O foco deve estar em auxiliar a prevenir uma recaída no consumo e proporcionar suporte caso esta ocorra, encorajando tentativas futuras. A cessação tabágica tem maior probabilidade de sucesso quando o fumador está motivado. A associação de uma abordagem medicamentosa e não medicamentosa aumenta a probabilidade de conseguir uma abstinência definitiva.

A farmacoterapia pode ser sugerida a todos os doentes, mas especialmente aos que fumam dez ou mais cigarros por dia, ou que começam a fumar trinta a sessenta minutos após acordar. Os principais fármacos que demonstraram eficácia no apoio à cessação tabágica são:

  • Nicotina,
  • Vareniclina (Champix)
  • Bupropiom.

Estas terapêuticas visam reduzir os sintomas da desabituação da nicotina, tornando mais fácil a cessação do consumo de tabaco.

Medicamentos para deixar de fumar, qual a melhor estratégia?

A seleção do fármaco para deixar de fumar depende essencialmente das preferências do doente e da sua experiência prévia, exceto na presença de comorbilidades ou toma de outros fármacos.

Para deixar o tabaco Meta-análises sugerem que a vareniclina e a terapêutica de substituição nicotínica (TSN) de combinação apresentam uma eficácia semelhante, o que torna estas duas abordagens a primeira linha de tratamento da cessação tabágica.

A associação de dois produtos de substituição de nicotina – um sistema transdérmico e uma formulação de ação rápida, como goma para mascar ou comprimido para chupar, permite suplementar as concentrações séricas em ocasiões de particular risco de recaída. Contudo, o uso de um único produto pode ser uma alternativa razoável.

As gomas de mascar de nicotina não são geralmente adequadas para doentes com aparelhos e próteses dentárias, problemas de dentição ou doença temporomandibular. Em doentes com xerostomia, as pastilhas/comprimidos para chupar são provavelmente menos eficazes devido à produção diminuída de saliva. Doenças dermatológicas generalizadas podem não permitir o uso de sistemas transdérmicos.

O bupropiom é considerado quando outros fármacos se revelaram ineficazes ou estão contraindicados, pois parece ser um tanto menos eficaz que a associação de substitutos da nicotina ou a vareniclina. É uma alternativa de primeira linha aceitável caso este fármaco tenha sido eficaz anteriormente, ou se o doente tiver depressão concomitante.

Entre as razões mais comuns para uma resposta insuficiente ao tratamento encontram-se a não adesão, efeitos adversos e dose inadequada, particularmente com os substitutos de nicotina. Recomenda-se que seja proporcionado acompanhamento pessoal ou telefónico uma a duas semanas após início da terapêutica farmacológica, para monitorizar efeitos adversos, reforçar a adesão à terapêutica e proporcionar apoio à cessação.

O aumento de peso após a cessação tabágica é uma preocupação para muitos fumadores, o que pode limitar a vontade de tentar cessar o consumo e obter uma abstinência sustentada. Os mecanismos subjacentes a este aumento incluem a reversão dos efeitos supressores do apetite associados à nicotina, diminuição da taxa metabólica e aumento da ingestão calórica.

Uma revisão Cochrane mostrou que a TSN, a vareniclina e o bupropiom reduzem o ganho de peso pós-cessação durante o decorrer do tratamento, mas não o previnem, pois o efeito não persiste após o final da terapêutica. Os doentes devem ser encorajados a não aumentar a ingestão de alimentos em substituição do consumo de tabaco, devendo sim reduzir a ingestão de alimentos calóricos e aumentar a atividade física.

Como anteriormente referido, a seleção dos fármacos pode estar condicionada pela existência de situações clínicas ou patologias concomitantes. Seguem-se algumas considerações sobre o tratamento da cessação tabágica em algumas populações especiais.

Doença psiquiátrica

A prevalência do tabagismo entre os indivíduos com perturbações psiquiátricas é substancialmente superior à da população em geral. Apresentam maior probabilidade de consumos elevados e são propensos a sofrerem sintomas de abstinência mais severos e recaídas, o que conduz a uma maior morbimortalidade do tabagismo nesta população.

A desabituação tabágica em doentes psiquiátricos tem sido um assunto controverso, já que existe a noção de que o abandono do hábito pode interferir com a recuperação da doença mental. Contudo, a cessação tabágica não parece associada a desestabilização e mostrou melhorar a saúde mental destes doentes, devendo ser recomendada a todos os doentes com patologia psiquiátrica.

A evidência indica que os mesmos fármacos são eficazes em fumadores com ou sem doença psiquiátrica, apesar de as taxas absolutas de cessação serem mais baixas nos fumadores com patologia psiquiátrica concomitante. Deve existir monitorização mais apertada de possíveis interações com fármacos antipsicóticos, podendo ser necessários ajustes na sua dose, uma vez que a cessação tabágica pode conduzir a aumento das concentrações séricas de fármacos como a clozapina e a olanzapina.

Um ensaio clínico de larga escala, aleatorizado e controlado, avaliou a segurança das diversas terapêuticas farmacológicas em doentes com e sem doença neuropsiquiátrica, não tendo encontrado diferenças significativas na frequência de efeitos adversos neuropsiquiátricos graves entre doentes com e sem doença mental, bem como entre os diferentes fármacos. No caso específico dos doentes com esquizofrenia, a eficácia da TSN parece modesta.

De acordo com uma meta-análise recente, o bupropiom aumenta as taxas de abstinência em fumadores com esquizofrenia, sem comprometer o estado mental. Existe também crescente evidência de que a vareniclina é eficaz e segura nestes doentes. Diversos estudos sugerem que os fármacos utilizados para a cessação tabágica na população em geral são igualmente eficazes na presença de depressão concomitante. Contudo, doentes com sintomas depressivos significativos podem responder pior a intervenções de cessação tabágica. Existe evidência de que a TSN e o bupropiom são eficazes nestes doentes. Apesar de o bupropiom ter atividade antidepressora, não apresenta maior eficácia em fumadores com depressão comparativamente a outros fármacos.

Doença cardiovascular

O tabagismo é um fator de risco major para o desenvolvimento e exacerbação de doenças cardiovasculares. Os fármacos de primeira linha têm mostrado eficácia no tratamento de doentes com patologias cardiovasculares; os doentes com doenças cardiovasculares estáveis podem ser tratados com qualquer dos fármacos de primeira linha.

A TSN é considerada segura na presença de patologia cardiovascular estável; esta tem sido ainda usada para reduzir os sintomas de abstinência em doentes hospitalizados com síndromas coronárias agudas. Os ensaios clínicos efetuados com o bupropiom não mostram evidência de aumento de eventos adversos cardiovasculares relativamente ao placebo.

A vareniclina também mostrou eficácia em fumadores com síndromas coronárias agudas. A evidência disponível aponta para que a sua toma possa estar associada a um pequeno acréscimo do risco de eventos cardiovasculares; contudo, o seu uso é considerado seguro em doentes com doença cardiovascular estável.

Segundo um documento de consenso recentemente publicado, terapêuticas de primeira linha em fumadores com doenças cardiovasculares estáveis são a TSN de combinação ou a vareniclina; o bupropiom ou a TSN em monoterapia são abordagens de segunda linha. Podem ser utilizadas associações de fármacos em fumadores que apresentem apenas uma resposta parcial e não consigam atingir a abstinência com monoterapia.

Nos doentes hospitalizados por síndromas coronárias agudas, o alívio dos sintomas de abstinência de nicotina pode ser obtido recorrendo a sistemas transdémicos de nicotina ou TSN em associação. Esta última abordagem pode ser continuada após alta hospitalar, ou então poderá ser utilizada a vareniclina.

Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)

A cessação tabágica é fundamental para retardar o agravamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). A farmacoterapia é adequada nestes doentes e a sua associação a intervenções comportamentais mostrou aumentar a eficácia destas. Uma revisão Cochrane concluiu que a associação de terapia comportamental e farmacoterapia é eficaz para promover a cessação tabágica em doentes com DPOC, não existindo evidência de que algum dos fármacos seja preferível nestes doentes.

Grávidas

O uso de tabaco durante a gravidez é um importante fator de risco para a ocorrência de complicações obstétricas e neonatais, entre as quais se contam aborto espontâneo, prematuridade, morte fetal e perinatal, e baixo peso à nascença.

Alguns estudos apontam para a existência de efeitos a longo prazo na saúde das crianças. Apesar destes riscos, o número de mulheres que fumam durante a gravidez mantém-se elevado. Assim, é imperativo que as grávidas que fumam recebam encorajamento e apoio para tentar a cessação, ou pelo menos a redução do consumo de cigarros.

Para a cessação tabágica durante a gravidez são recomendadas, em primeira linha, intervenções educativas e comportamentais. Contudo, para algumas grávidas estas medidas são insuficientes. Em grávidas que continuem a fumar apesar de intervenções comportamentais, a TSN constitui uma escolha razoável, não obstante a sua eficácia durante a gravidez não estar bem estabelecida, nem estarem claramente definidos os seus efeitos fetais e neonatais.

Uma meta-análise de seis ensaios foi inconclusiva acerca da sua segurança e eficácia durante a gravidez. Contudo, mesmo que a sua segurança não esteja plenamente estabelecida, o seu uso em alternativa ao tabaco reduz a exposição fetal a outras toxinas, como o monóxido de carbono, que também contribui para efeitos fetais adversos, pelo que será provavelmente mais seguro do que continuar a fumar.

A grávida deve receber a menor dose de nicotina possível, que permita manter a abstinência e controlar os anseios de fumar. As formas farmacêuticas de administração intermitente, como as formas orais, parecem preferíveis aos dispositivos transdérmicos, por exporem o feto a doses menores de nicotina; estes são de recurso, em caso de náuseas e vómitos. Se for utilizado o sistema transdérmico, este deve ser removido à noite para minimizar a dose diária.

O uso da vareniclina e do bupropiom é desaconselhado pela maioria dos autores, devido à ausência de ensaios aleatorizados e controlados de dimensão suficiente. Apesar disto, o bupropiom tem também sido utilizado durante a gravidez, com alguma evidência de eficácia, havendo autores que o consideram uma alternativa à TSN. Contudo, os eventuais efeitos da exposição fetal ao fármaco, especialmente durante o primeiro trimestre, permanecem incertos.

Até à data, a evidência aponta para um possível aumento do risco de malformações cardíacas e do número de abortos com o uso no primeiro trimestre, mas os dados são ainda insuficientes. A evidência relativa ao uso da vareniclina durante a gravidez é muito escassa, o que não permite retirar conclusões acerca da sua eficácia e segurança. Assim, devido à ausência de dados, o seu uso durante a gravidez deve ser evitado.

Até à data, não foram realizados estudos acerca do uso dos cigarros eletrónicos em grávidas. Devido à falta de garantia acerca da sua composição, dos efeitos adversos das substâncias que podem estar contidas nas soluções e da pouca experiência de utilização, é prudente aconselhar as grávidas a não utilizar estes dispositivos.

A gravidez é uma ótima ocasião para intervenções de apoio à cessação tabágica, uma vez que as grávidas estão muitas vezes altamente motivadas para deixar de fumar. Muitas mulheres deixam espontaneamente de fumar ao engravidarem, mas um ano depois do parto dois terços das mulheres que deixam de fumar durante a gravidez têm uma recaída.

Mulheres a amamentar

Em mulheres que já estavam sob tratamento durante a gravidez, poderá ser continuada a mesma medicação. Caso a mãe pretenda iniciar, a TSN é uma opção, com uma dose de nicotina que não exceda a dose habitualmente aportada pelo uso de tabaco. A TSN deve ser usada após amamentar o bebé, para minimizar a exposição.

Doentes hospitalizados

O consumo de tabaco é uma das principais causas de agravamento da maioria das patologias pelas quais os doentes ingressam nos hospitais. A TSN é adequada para tratar sintomas de desabituação da nicotina em doentes hospitalizados, uma vez que tem um rápido início de ação, ao contrário da vareniclina e do bupropiom. Os doentes que utilizam esta terapêutica no hospital apresentam maior probabilidade de a continuarem após a alta e conseguirem descontinuar o consumo a longo prazo. O tratamento farmacológico deve ser associado a aconselhamento.

Doentes perioperatórios

O doente fumador está sujeito a maior risco de complicações pós-operatórias e mortalidade. Cessar o uso de tabaco promove uma melhor cicatrização. Este contexto proporciona uma ocasião em que a motivação de cessar o consumo é elevada e constitui uma altura favorável à intervenção. A TSN e a vareniclina são opções nesta população, devendo ser escolhida a TSN caso a cirurgia esteja prevista decorrer a curto prazo.

Referências bibliograficas

  • 1. Rigotti NA. Pharmacotherapy for smoking cessation in adults. UpToDate®, topic last updated: Jul 10, 2018.
  • 2. McDonough M. Update on medicines for smoking cessation. Aust Prescr. 2015 Aug [acedido a 10-04-2019]; 38(4): 106-11. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4653977/pdf/austprescr-38-106.pdf
  • 3. Barua RS, Rigotti NA, Benowitz NL, Cummings KM, Jazayeri M-A, Morris PB, Ratchford EV, Sarna L, Stecker EC, Wiggins BS. 2018 ACC expert consensus decision pathway on tobacco cessation treatment. J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 25 [acedido a 10-04-2019]; 72(25): 3332-65. Disponível em: http://www.onlinejacc.org/content/72/25/3332
  • 4. Dodd S, Arancini L, Gómez-Coronado N, Gasser R, Lubman DI, Dean OM, Berk M. Considerations when selecting pharmacotherapy for nicotine dependence. Expert Opin Pharmacother. 2019 Feb [acedido a 10-04-2019]; 20(3): 245-250. Disponível em: https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/14656566.2018.1550072?needAccess=true
  • 5. Tabaquismo y deshabituación tabáquica. Panorama Actual Med. 2017; 41(404): 497-517.
  • 6. Mota P. Efeitos do tabagismo na saúde e terapêutica farmacológica de 1.ª linha na cessação tabágica. Med Interna. 2015 [acedido a 10-04-2019]; 22(2): 99-106. Disponível em: https://www.spmi.pt/revista/vol22/vol22_n2_2015_099_106.pdf
  • 7. Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Pharmacotherapy for smoking cessation: pharmacological principles and clinical practice. Br J Clin Pharmacol. 2014 Feb [acedido a 10-04-2019]; 77(2): 324- 36. Disponível em: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/bcp.12116
  • 8. Van Schayck OCP, Williams S, Barchilon V, Baxter N, Jawad M, Katsaounou PA, Kirenga BJ, Panaitescu C, Tsiligianni IG, Zwar N, Ostrem A. Treating tobacco dependence: guidance for primary care on life-saving interventions. Position statement of the IPCRG. NPJ Prim Care Respir Med. 2017 Jun 9 [acedido a 10-04-2019]; 27(1): 38. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5466643/pdf/41533_2017_Article_39.pdf
  • 9. Chun EM. Smoking Cessation Strategies Targeting Specific Populations. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2019 Jan [acedido a 10-04-2019]; 82(1): 1-5. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6304332/pdf/trd-82-1.pdf
  • 10. Deshabituación tabáquica en situaciones especiales. INFAC. 2012 [acedido a 10-04-2019]; 20(10): 59-63. Disponível em: http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2012/es_def/adjunto s/INFAC_Vol_20_n_10_bis.pdf
  • 11. van Eerd EA, van der Meer RM, van Schayck OC, Kotz D. Smoking cessation for people with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 20 [acedido a 10- 04-2019]; (8): CD010744. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6400424/pdf/CD010744.pdf
  • 12. Leung LW, Davies GA. Smoking Cessation Strategies in Pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2015 Sep [acedido a 10-04-2019]; 37(9): 791-797. Disponível em: https://www.jogc.com/article/S1701-2163(15)30149-3/pdf
  • 13. Femmes enceites: choisir un moyen de sevrage du tabac. Rev Prescr. 2015; 35(377): 204-10.
  • 14. Rodriguez-Thompson D. Cigarette smoking in pregnancy: Cessation strategies and treatment options. UpToDate®, topic last updated: Feb 01, 2019.
  • 15. Consommation et arrêt du tabac. Rev Prescr. 2016; 36(398): 926-30.
  • 16. Jiménez Ruiz CA, de Granda Orive JI, Solano Reina S, Riesco Miranda JA, de Higes Martinez E, Pascual Lledó JF, Garcia Rueda M, Lorza Blasco JJ, Signes Costa-Miñana J, Valencia Azcona B, Villar Laguna C, Cristóbal Fernández M. Normativa sobre tratamento del tabaquismo en pacientes hospitalizados. Arch Bronconeumol. 2017 Jul [acedido a 10-04-2019]; 53(7): 387-394. Disponível em: http://www.archbronconeumol.org/es-pdf-S0300289616303258
  • 17. Pierre S, Rivera C, Le Maître B, Ruppert AM, Bouaziz H, Wirth N, Saboye J, Sautet A, Masquelet AC, Tournier JJ, Martinet Y, Chaput B, Dureuil B. Guidelines on smoking management during the perioperative period. Anaesth Crit Care Pain Med. 2017 Jun [acedido a 10-04-2019]; 36(3): 195-200. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352556817300486

VACINAS COVID-19 EFEITOS COLATERAIS TODA A VERDADE!

Vacinas covid-19 efeitos colaterais ou efeitos secundários, polémicos perigos ocultos e teorias da conspiração. O que dizem os céticos anti-vacinas Covid-19? Porque são tão polémicos? Qual o suporte científico das suas teorias sobre os perigos ocultos das vacinas? Quais os efeitos adversos, já conhecidos, das vacinas Covid-19 que já estão a ser administradas? Afinal serão as vacinas seguras ou algo nos escapa?

Para que fique claro sou a favor da vacinação, não obrigatória, contra a Covid-19 pois num cenário de pandemia só há uma de duas opções… ou apanhamos a vacina ou apanhamos a doença e que ninguém se iluda julgando que vai escapar a este vírus, é apenas uma questão de tempo!

As vacinas são medicamentos… e como farmacêutico sei muito bem que não existem medicamentos sem reações adversas, variando apenas a frequência e gravidade das mesmas. Por isso mesmo a toma de qualquer medicamento é sempre uma decisão médica e pessoal de benefício/risco o que significa obviamente que não existe e nunca existiu risco zero!

Este artigo pretende, como é meu hábito, descrever a verdade científica sobre esta questão dos efeitos secundários ou colaterais, sem pessimismo nem ingenuidade, e para isso é necessário falar dos mais relevantes mesmo que não sejam “politicamente corretos”… ás vezes até um pouco “escondidos” para não preocupar a população e aumentar os níveis de adesão à vacinação que de facto é necessária para podermos voltar à vida normal!

Acredito e sei que as autoridades de saúde e científicas estão muito atentas a este problema incluindo a própria Organização Mundial de Saúde que tem uma comissão para acompanhar este assunto dos efeitos colaterais das vacinas.

Miocardite

Em novembro de 2021 foi publicado no BMJ, um estudo que analisou o risco de miocardite após a toma das vacinas da Pfizer e da Moderna contra o SARS-CoV-2. As conclusões foram as seguintes:

O estudo fez a avaliação da relação entre a vacinação contra o SARS-CoV-2 e o risco de miocardite ou miopericardite, por meio de um estudo de coortes que abrangeu toda a população da Dinamarca. A análise principal, que incluiu somente as vacinas baseadas em ARN mensageiro, concluiu que a vacina mRNA-1273 (Moderna) esteve associada a um aumento significativo do risco, especialmente em indivíduos com idade entre 12-39 anos, e que a BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) apenas mostrou associação significativa em mulheres.

Estudo: SARS-CoV-2 vaccination and myocarditis or myopericarditis:
population based cohort study

Relatório de reações adversas maio 2021

O Sistema Nacional de Farmacovigilância (SNF), constituído pela Direção de Gestão do Risco de Medicamentos do INFARMED, I.P., que o coordena, e por Unidades Regionais de Farmacovigilância (URF) que abrangem a totalidade do território de Portugal continental e ilhas. O SNF monitoriza a segurança dos medicamentos autorizados, avaliando eventuais problemas relacionados com reações adversas a medicamentos, incluindo vacinas, e implementando medidas de segurança sempre que necessário. As reações adversas (RAM) notificadas não têm necessariamente uma relação causal com a vacina administrada. Leia todo o relatório no link abaixo onde estão contabilizadas 34 mortes pós vacinação:

OMS anuncia programa que indemniza pessoas vacinadas com efeitos adversos

No comunicado de 22 de fevereiro de 2021 a Organização Mundial de Saúde (OMS) descreve que o programa, inédito, abrange apenas pessoas oriundas dos 92 países elegíveis (mais pobres) para vacinas financiadas pelo mecanismo de distribuição universal e equitativa Covax, codirigido pela OMS. A iniciativa, sem custos para os beneficiários, é subsidiada pelos financiadores do Covax, por intermédio de uma pequena taxa adicionada a cada dose de vacina distribuída até 30 de junho de 2022.

A OMS refere que se trata de “um procedimento rápido, justo e transparente” para indemnizar possíveis lesados da vacinação, que tenham “efeitos adversos raros, mas graves”. A OMS assinala que, apesar de as vacinas para a Covid-19 adquiridas ou distribuídas pelo Covax terem uma “aprovação regulamentar” ou “autorização de uso de emergência” que confirmam a sua segurança e eficácia, podem, “em casos raros”, como “acontece com todos os medicamentos”, provocar “reações adversas graves”.

Mas afinal que reações adversas graves podem ser estas?

Vacinas aprovadas e aplicadas em 2021

Reações adversas

Vou começar pelo resumo das três primeiras vacinas aprovadas pela Agência Europeia do Medicamento (EMA), que foram a da Pfizer, Moderna e AstraZeneca cuja literatura científica é conhecida de forma mais transparente. Estas vacinas provocam uma percentagem elevada de dor local, cansaço, dor de cabeça, dores musculares, dores articulares, náuseas e mal-estar geral. De seguida pode consultar o “bilhete de identidade” destas vacinas. Trata-se de um resumo das principais informações sobre cada uma das vacinas aprovadas baseado na informação publicada pela Agência Europeia do Medicamento (EMA).

Pfizer/BioNTech

Reações adversas mais comuns da vacina Pfizer:

  • Dor no local da injeção (<80%);
  • Cansaço (>60%);
  • Dor de cabeça (>50%);
  • Mialgias/dores articulares ((20%);
  • Febre (10%);
  • Inchaço na zona do braço onde foi dada a vacina (>10%).

Moderna/NIH

Reações adversas mais comuns da vacina Moderna:

  • Dor o local da injeção (92%);
  • Cansaço (70%);
  • Cefaleia/dor de cabeça (64,7%);
  • Mialgia/dor muscular (61,5%);
  • Artralgia/dor articular (46,4%),
  • Calafrios (45,4%);
  • Náuseas e vómitos (23%);
  • Gânglios linfáticos inchados (19,8%);
  • Febre (15,5%);
  • Inchaço na zona do braço onde foi aplicada a vacina (14,7%);
  • Vermelhidão (10%).

Reações adversas da vacina AstraZeneca:

  • Sensibilidade (63,7%);
  • Dor no local da injeção (54,2%);
  • Cefaleia/dor de cabeça (52,6%);
  • Cansaço (53,1%);
  • Mialgia/dor muscular (44%);
  • Mal-estar (44,2%).
  • Pirexia: Febre (33,6%); Febre superior a 38º (7,9%);
  • Calafrios (31,9%);
  • Artralgias/dor articular (26,4%);
  • Náuseas (21,9%).

A grande polémica!

Apesar das reações adversas acima descritas e outras dúvidas sobre os “veículos” utilizados para proteger o código genético injetado, que descrevo no meu artigo “A melhor vacina contra a Covid-19” a maior polémica e perigo está principalmente em dois efeitos colaterais denominados:

  • ADE – Antibody-dependent Enhancement (reforço dependente de anticorpos)
  • Lethal Th2 immunopathology (Imunopatologia Th2 letal).

Estes efeitos colaterais, que descrevo em detalhe mais adiante, são conhecidos há vários anos na comunidade científica ligada ao desenvolvimento de vacinas e têm sido responsáveis, em ensaios clínicos, por diversos episódios graves, alguns trágicos, nos indivíduos previamente vacinados que posteriormente entram em contacto com o vírus e desenvolvem uma forma grave da própria doença contra a qual foram vacinados. Esta é aliás uma das principais justificações para nunca se ter conseguido uma vacina final segura contra os anteriores coronavírus, como SARS-CoV-1 e MERS.

Antibody-Dependent Enhancement (ADE)

Reforço dependente de anticorpos o que é?

Conforme observado pelos autores dum artigo do International Journal of Clinical Practice, os esforços anteriores para desenvolver uma vacina contra coronavírus como os coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-1), coronavírus da síndrome respiratória do Médio Oriente (MERS-CoV) e vírus sincicial respiratório (RSV), revelaram uma preocupação séria pois as vacinas têm uma tendência de desencadear o reforço dependente de anticorpos (ADE – Antibody-dependent Enhancement).

Artigo do International Journal of Clinical Practice: Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of COVID‐19 vaccines worsening clinical disease

O que significa exatamente este problema na resposta imunitária , denominado Reforço Dependente de Anticorpos? Resumindo, isso significa em algumas pessoas que, em vez de aumentar a nossa imunidade contra a infeção, a vacina realmente aumenta a capacidade do vírus entrar e infetar as nossas células, resultando em doenças mais graves do que se não tivéssemos sido vacinados.

Isso é exatamente o oposto do que uma vacina deve fazer, e um problema significativo que foi apontado desde o início deste impulso para uma vacina COVID-19. O artigo de revisão de 2003 “Aumento dependente de anticorpos da infeção e doença por vírus” explica este problema da seguinte forma:

“Em geral, os anticorpos específicos para vírus são considerados antivirais e desempenham um papel importante no controle de infeções por vírus de várias maneiras. No entanto, em alguns casos, a presença de anticorpos específicos pode ser benéfica para o vírus. Esta atividade é conhecida como aumento dependente de anticorpos (ADE) da infeção pelo vírus.

O ADE da infeção por vírus é um fenómeno no qual anticorpos específicos do vírus aumentam a entrada do vírus e, em alguns casos, a replicação do vírus em monócitos / macrófagos e células granulocíticas por meio da interação com Fc e / ou recetores de complemento.

Este fenómeno foi relatado in vitro e in vivo para vírus que representam numerosas famílias e gêneros de saúde pública e importância veterinária. Esses vírus partilham algumas características comuns, como replicação preferencial em macrófagos, capacidade de estabelecer persistência e diversidade antigénica. Para alguns vírus, o ADE da infeção tornou-se uma grande preocupação para o controle da doença por vacinação.”.

Consequentemente, várias abordagens têm sido feitas para o desenvolvimento de vacinas com risco mínimo ou nenhum risco de ADE.

A identificação de epítopos virais associados a ADE ou neutralização é importante para este propósito. Além disso, a compreensão clara dos eventos celulares após a entrada do vírus através do ADE tornou-se crucial para o desenvolvimento de uma intervenção eficiente. No entanto, os mecanismos do ADE ainda precisam ser melhor compreendidos.

Estudo: Antibody-dependent enhancement of virus infection and disease.

Teoria da conspiração

Segundo Robert F. Kennedy Jr, entretanto banido do Instagram e conhecido cético anti-vacinas, em 2012, cientistas chineses, americanos e europeus estavam a trabalhar no desenvolvimento de uma vacina contra a SARS e tinham cerca de 30 candidatos promissores.

Destas, as quatro melhores vacinas candidatas foram então administradas a furões, que são os análogos mais próximos das infeções pulmonares humanas. Apesar dos furões exibirem uma resposta robusta de anticorpos, que é a métrica usada para o licenciamento da vacina, quando foram expostos ao contacto com o vírus selvagem, todos ficaram gravemente doentes e morreram.

A mesma coisa aconteceu quando tentaram desenvolver uma vacina contra o VSR na década de 1960. O RSV é uma doença respiratória superior muito semelhante à causada pelos coronavírus. Naquela época, eles decidiram saltar os testes em animais e ir diretamente para os testes em humanos.

“Testaram em cerca de 35 crianças e a mesma coisa aconteceu”, disse Kennedy. “As crianças desenvolveram uma resposta de anticorpos robusta e durável. Parecia perfeito mas quando as crianças foram expostas ao vírus selvagem, todas ficaram doentes. Dois deles morreram. Eles abandonaram a vacina. Foi um grande constrangimento para o FDA e o NIH. ”

Será afinal isto verdade? Vou então tentar analisar o suporte científico desta teoria que tanta polémica está a criar!

Anticorpos neutralizantes e anticorpos de ligação

Os coronavírus produzem não apenas um, mas dois tipos diferentes de anticorpos com consequências completamente diferentes no que concerne à proteção contra a Covid-19. Assim os dois tipos de anticorpos produzidos são os seguintes:

Anticorpos de ligação são um perigo!

Em vez de prevenir a infeção viral, os anticorpos de ligação desencadeiam uma resposta imune anormal conhecida como “aumento imunológico paradoxal” ou seja neste caso esta resposta imunológica vai facilitar a entrada do coronavírus e aumentar a gravidade da doença assim que a pessoa vacinada seja exposta ao vírus.

Muitas das vacinas COVID-19 atualmente em execução usam mRNA para instruir as células a produzir a proteína spike SARS-CoV-2 (proteína S). A proteína spike, que se liga ao receptor ACE2 da célula, é o primeiro estágio do processo de dois estágios usado pelos vírus para entrar nas células. A ideia é que, ao criar a proteína spike SARS-CoV-2, o sistema imunológico iniciará a produção de anticorpos, sem ficarmos doentes no processo. A questão principal é no entanto a seguinte:

  • Qual dos dois tipos de anticorpos será produzido por meio desse processo?

Anticorpos neutralizantes, sem eles há doenças mais graves

Ao desenvolver vacinas e considerar passaportes de imunidade, devemos primeiro entender o papel complexo dos anticorpos na SARS, MERS e COVID-19. Existem vários estudos de vacinas contra o coronavírus que levantaram preocupações sobre o ADE.

O primeiro é um estudo de 2017 em PLOS Pathogens, “Enhanced Inflammation in New Zealand White Rabbits When MERS-CoV Reinfection Occurs in the Absence of Neutralizing Antibody”, que investigou se ficar infectado com MERS protegeria o sujeito contra reinfeção, como é tipicamente o caso com muitas doenças virais ou seja, depois de recuperar de uma infeção viral, por exemplo, sarampo, fica imune e não contrairá a doença novamente.

Estudo: Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody

Para determinar como o MERS afeta o sistema imunológico, os pesquisadores infetaram coelhos brancos com o vírus. Os coelhos adoeceram e desenvolveram anticorpos, mas esses anticorpos não eram do tipo neutralizante, ou seja, o tipo de anticorpo que bloqueia a infeção. Como resultado, eles não foram protegidos contra reinfeção e, quando expostos ao MERS pela segunda vez, ficaram doentes novamente, e de forma mais grave.

Na verdade, a reinfeção resultou em aumento da inflamação pulmonar, sem um aumento associado nos títulos de RNA viral, observaram os autores. Curiosamente, anticorpos neutralizantes foram produzidos durante esta segunda infeção, evitando que os animais fossem infetados pela terceira vez. No artigo os autores referem o seguinte:

“Os nossos dados do modelo de coelho sugerem que as pessoas expostas a MERS-CoV que não conseguem desenvolver uma resposta de anticorpos neutralizantes, ou pessoas cujos títulos de anticorpos neutralizantes diminuíram, podem estar em risco de doença pulmonar grave na reexposição a MERS-CoV. ”

Assim, se a vacina não resultar numa resposta robusta em anticorpos neutralizantes, podemos estar em risco de doença pulmonar mais grave se ficarmos infetados com o vírus depois de vacinados.

ADE e Dengue

O vírus da dengue também é conhecido por causar ADE, conforme explicado no jornal Swiss Medical Weekly publicado em abril de 2020.

O Swiss Medical Weekly, que começou a ser publicado em 1871 como “Correspondenz-Blatt für Schweizer Aerzte”, é uma revista médica internacional revista por pares seguindo o modelo de Acesso Aberto de Serviço Público (PSOA, também conhecido como Platinum ou Diamond Open Access).

Artigo da Swiss Medical Weekly: Is antibody-dependent enhancement playing a role in COVID-19 pathogenesis?

No artigo de Abril de 2020, acima referido, pode ler-se que

“Atualmente, acredita-se que a patogénese de COVID-19 prossegue por meio de mecanismos citotóxicos diretos e imunomediados. Um mecanismo adicional que facilita a entrada nas células virais e o dano subsequente pode envolver o chamado aumento dependente de anticorpos (ADE – antibody-dependent enhancement).

ADE é uma cascata de eventos muito conhecida em que os vírus podem infetar células suscetíveis por meio da interação entre complexos de vírions com anticorpos ou componentes do complemento e, respetivamente, Fc ou recetores do complemento, levando à amplificação de sua replicação.

Fonte: Swiss Medical Weekly – Representação esquemática do aumento dependente de anticorpos conforme relatado para o vírus da Dengue (DV). Os vírions são reconhecidos por anticorpos heterotípicos de uma infeção anterior. Os complexos ligam-se então ao preceptor Fcγ na superfície dos macrófagos e internalizam-se. A replicação do vírus da Dengue leva a um aumento da carga viral e a uma mudança funcional dos macrófagos em direção a um perfil secretor de citocinas pró-inflamatórias.

Este fenómeno é de enorme relevância não só para a compreensão da patogénese viral, mas também para o desenvolvimento de estratégias antivirais, nomeadamente vacinas.

Existem quatro serotipos do vírus da dengue, todos induzindo imunidade protetora. No entanto, embora a proteção homotípica seja de longa duração, os anticorpos de neutralização cruzada contra diferentes serotipos têm vida curta e podem durar apenas até 2 anos.

Na dengue, a reinfeção com um serotipo diferente provoca doença mais grave quando o título de anticorpos protetores diminui. Aqui, os anticorpos não neutralizantes assumem os neutralizantes, ligam-se aos vírions da Dengue, e esses complexos medeiam a infeção das células fagocíticas por meio da interação com o receptor Fc, em um ADE típico.

Por outras palavras, os anticorpos heterotípicos em títulos de subneutralização são responsáveis ​​pelo ADE em pessoas infetadas com um serotipo do vírus da Dengue diferente da primeira infeção.

Anticorpos neutralizantes com reatividade cruzada estão associados a chances diminuídas de infeção secundária sintomática, e quanto maior o título de tais anticorpos após a infeção primária, maior será o atraso para a infeção secundária sintomática”.

O artigo prossegue detalhando os resultados das investigações de acompanhamento da vacina contra a dengue, que revelaram que a taxa de hospitalização por dengue entre crianças vacinadas com menos de 9 anos foi maior do que a taxa entre os do grupo control. A explicação para isso parece ser que a vacina mimetizou uma infeção primária e, à medida que a imunidade diminuía, as crianças tornavam-se mais suscetíveis ao ADE quando contactavam o vírus pela segunda vez. O autor explica:

“Uma análise post hoc de ensaios de eficácia, usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay) anti proteína não estrutural 1 imunoglobulina G (IgG) para distinguir os anticorpos desencadeados pela infeção de tipo selvagem daqueles após a vacinação, mostrou que a vacina foi capaz de proteger contra dengue grave aqueles que foram expostos à infeção natural antes da vacinação, e que o risco de resultado clínico grave foi aumentado entre as pessoas seronegativas.

Com base nisso, um Grupo Consultor Estratégico de Especialistas convocado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) concluiu que apenas pessoas seropositivas para dengue devem ser vacinadas sempre que programas de controle da dengue incluam vacinação. ”

ADE em infeções por coronavírus

Isto pode ser importante para a vacina COVID-19. Hipoteticamente falando, se o SARS-CoV-2 funcionar como a dengue, que também é causada por um vírus de RNA, então qualquer pessoa que não tenha testado positivo para SARS-CoV-2 pode realmente ter um risco aumentado de COVID-19 grave após a vacinação, e apenas aqueles que já recuperaram de um episódio clínico de COVID-19 estariam protegidos contra doenças graves pela vacina.

Para ser claro, não sabemos se esse é o caso ou não, mas essas são áreas importantes de investigação e os testes de vacinas atuais simplesmente não serão capazes de responder a essa pergunta importante.

O jornal Swiss Medical Weekly também analisa as evidências de ADE em infeções por coronavírus, citando pesquisas que mostram que a inoculação de gatos contra o vírus da peritonite infeciosa felina (FIPV) – um coronavírus felino – aumenta a gravidade da doença quando desafiado com o mesmo serotipo FIPV contido na vacina.

O artigo também cita uma pesquisa que mostra “Os anticorpos produzidos por uma vacina contra SARS-CoV potenciam a infeção de linhas de células B, apesar das respostas protetoras no modelo de hamster”. Outro artigo, “Antibody-Dependent SARS Coronavirus Infection Is Mediated by Antibodies Against Spike Proteins”, publicado em 2014, concluiu que:

“… Concentrações mais altas de anti-soros contra SARS-CoV neutralizaram a infeção por SARS-CoV, enquanto anti-soros altamente diluídos aumentaram significativamente a infecção por SARS-CoV e induziram níveis mais altos de apoptose.

Os resultados dos ensaios de infecciosidade indicam que o SARS-CoV ADE é principalmente mediado por anticorpos diluídos contra proteínas da espícula (spike) do envelope, em vez de proteínas do nucleocapsídeo. Também geramos anticorpos monoclonais contra proteínas spike SARS-CoV e observamos que a maioria deles promoveu infecção por SARS-CoV.

Combinados, os resultados sugerem que os anticorpos contra as proteínas da espícula do SARS-CoV podem desencadear efeitos ADE. Os dados levantam novas questões sobre uma potencial vacina contra SARS-CoV … ”

Um estudo relacionado com este tema foi publicado na revista JCI Insight em 2019. Aqui, macacos vacinados com um vírus vaccinia Ankara (MVA) modificado que codifica a proteína da espícula SARS-CoV de comprimento total acabaram com patologia pulmonar mais grave quando os animais foram expostos para o vírus SARS. E, quando eles transferiram anticorpos IgG anti-espícula para macacos não vacinados, eles desenvolveram dano alveolar difuso agudo, provavelmente por “distorcer a resposta inflamatória”.

Estudo da revista JCI Insight: Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection

Vacina SARS piora a infeção

Um artigo interessante de 2012 com o título revelador, “A imunização com vacinas contra o coronavírus da SARS leva à imunopatologia pulmonar no desafio com o vírus da SARS”, demonstra o que muitos pesquisadores temem agora, ou seja, que as vacinas COVID-19 podem tornar as pessoas mais propensas a grave Infecção SARS-CoV-2.

Artigo publicado em 2012: Immunization with SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge with the
SARS Virus

O artigo revisa as experiências que mostram a imunização com uma variedade de vacinas da SARS, resultando em imunopatologia pulmonar, uma vez desafiada com o vírus da SARS. Conforme observado pelos autores:

“As vacinas de vírus inteiros inativadas, quer inativadas com formalina ou beta propiolactona e administradas com ou sem adjuvante de alúmen, exibiram uma imunopatologia do tipo Th2 nos pulmões após contacto com o vírus.

Conforme indicado, dois relatórios atribuíram a imunopatologia à presença da proteína N na vacina; no entanto, encontramos a mesma reação imunopatológica em animais que receberam apenas a vacina de proteína S, embora parecesse ser de menor intensidade.

Assim, uma reação imunopatológica em animais vacinados do tipo Th2 após contacto com o vírus ocorreu em três dos quatro modelos animais (não em hamsters) incluindo duas estirpes diferentes de ratos consanguíneos com quatro tipos diferentes de vacinas SARS-CoV com e sem adjuvante de alúmen. Não foi reportada nenhuma vacina inativada que não induza esse resultado em ratos, furões e primatas não humanos.

Esta experiência combinada fornece preocupação para os ensaios com vacinas SARS-CoV em humanos. Os ensaios clínicos com vacinas de coronavírus SARS foram conduzidos e relatados para induzir respostas de anticorpos e ser “seguros”. No entanto, a evidência de segurança é para um curto período de observação.

A preocupação decorrente do presente relatório é para uma reação imunopatológica que ocorre entre indivíduos vacinados e depois expostos ao SARS-CoV infecioso, a base para o desenvolvimento de uma vacina para SARS. Questões de segurança adicionais estão relacionadas à eficácia e segurança contra variantes antigénicas de SARS-CoV e para a segurança de pessoas vacinadas expostas a outros coronavírus, particularmente aqueles do grupo tipo 2. ”

Idosos são mais vulneráveis a ADE

Além de todas estas preocupações, há evidências que mostram que os idosos, que são mais vulneráveis à COVID-19 grave, também são os mais vulneráveis a ADE. Resultados de pesquisas preliminares postados no servidor de pré-impressão medRxiv no final de março de 2020 relataram que os pacientes COVID-19 de meia-idade e idosos têm níveis muito mais altos de anticorpos anti-espícula (aumentam a infectividade), do que os pacientes mais jovens.

Artigo do medRxiv: Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications

Reforço imunológico da doença é uma séria preocupação

Outro artigo que vale a pena mencionar é a mini revisão de maio de 2020 “Impacto do Aumento Imunológico na Terapia Hiperimune de Globulina Policlonal COVID-19 e no Desenvolvimento de Vacinas”.

Artigo de maio 2020: Impact of immune enhancement on Covid-19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development

Como em muitos outros artigos, os autores apontam que:

“Embora o desenvolvimento da terapia com globulina hiperimune e da vacina contra a SARS-CoV-2 sejam promissores, ambos representam uma preocupação teórica comum de segurança. Estudos experimentais sugeriram a possibilidade de doença imunologicamente potenciada de infeções por SARS-CoV e MERS-CoV, o que pode, portanto, ocorrer de forma semelhante com infecção por SARS-CoV-2.

O reforço imunológico da doença pode, teoricamente, ocorrer de duas maneiras:

Em primeiro lugar, os níveis de anticorpos não neutralizantes ou subneutralizantes podem aumentar a infecção por SARS-CoV-2 nas células-alvo.

Em segundo lugar, os anticorpos podem aumentar a inflamação e, portanto, a gravidade da doença pulmonar. Uma visão geral dessas infecções dependentes de anticorpos e efeitos de intensificação da imunopatologia estão resumidos na figura seguinte.

Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161485/. Mecanismo de ADE e imunopatologia mediada por anticorpos.

ADE

Para ADE, a internalização de imunocomplexos é mediada pela ligação de receptores Fc ativadores na superfície celular. A co-ligação de receptores inibitórios resulta então na inibição das respostas antivirais, o que leva ao aumento da replicação viral.

Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161485/. Mecanismo de ADE e imunopatologia mediada por anticorpos.

Imunopatologia

Os anticorpos podem causar imunopatologia pela ativação da via do complemento ou citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Para ambas as vias, a ativação imune excessiva resulta na libertação de citocinas e quimiocinas, levando ao aumento da patologia da doença.

Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161485/. Mecanismo de ADE e imunopatologia mediada por anticorpos.

Atualmente, existem vários candidatos às vacinas SARS-CoV e MERS-CoV em ensaios clínicos pré-clínicos ou em fase inicial. Estudos em animais sobre esses CoVs mostraram que as vacinas baseadas em proteína spike (S), especificamente o domínio de ligação ao recetor (RBD – Receptor Binding Domain), são altamente imunogénicas e protetoras contra a exposição a CoV de tipo selvagem.

Vacinas que visam outras partes do vírus, como o nucleocapsídeo, sem a proteína S, não mostraram proteção contra a infecção por CoV e aumento da patologia pulmonar. No entanto, a imunização com algumas vacinas CoV baseadas na proteína S também exibiu sinais de patologia pulmonar aumentada após contacto com o vírus.

Portanto, além da escolha do antígeno alvo, a eficácia da vacina e o risco de imunopatologia podem ser dependentes de outros fatores auxiliares, incluindo formulação adjuvante, idade na vacinação e via de imunização.”

Imunopatologia Th2 letal é outro risco potencial

Num artigo da PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of USA) sobre o risco de aumento e disfunção imunológica induzida pela vacina, particularmente para os idosos, que são as pessoas que mais precisariam da proteção que uma vacina, os autores descrevem que desde a década de 1960, testes de vacinas candidatas a doenças como dengue, vírus sincicial respiratório (RSV) e síndrome respiratória aguda grave (SARS) mostraram o seguinte fenómeno paradoxal:

  • Alguns animais ou pessoas que receberam a vacina e foram posteriormente expostos ao vírus desenvolveram doença mais grave do que aqueles que não haviam sido vacinados. O sistema imunológico preparado com a vacina, em certos casos, parecia lançar uma resposta de má qualidade à infeção natural.

Esse retrocesso do sistema imunológico, ou o chamado reforço do sistema imunológico, pode manifestar-se de diferentes maneiras, como:

  • Aumento dependente de anticorpos (ADE), um processo no qual um vírus potencializa anticorpos para ajudar na infeção;
  • Reforço baseado em células, uma categoria que inclui inflamação alérgica causada por imunopatologia Th2. Em alguns casos, os processos de reforço imunológico podem-se sobrepor.

Alguns pesquisadores argumentam que, embora o ADE tenha recebido mais atenção até ao momento, é menos provável que cause uma resposta desregulada na COVID-19 que as outras vias de reforço imunológico, dado o que se sabe sobre a epidemiologia do vírus e do seu comportamento em humanos corpo, nomeadamente o facto de infetar células epiteliais do trato respiratório e não os macrófagos (células imunitárias fagocitárias) onde o fenómeno ADE se desenvolve de forma mais perigosa.

‘Há potencial para ADE, mas o maior problema é provavelmente a imunopatologia Th2’, diz Ralph Baric, epidemiologista e especialista em coronavírus, na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill.

Em estudos anteriores de SARS, descobriu-se que ratos idosos apresentam riscos particularmente elevados de imunopatologia Th2 com risco de vida, em que uma resposta de células T defeituosa desencadeia inflamação alérgica e anticorpos pouco funcionais que formam complexos imunes, ativando o sistema complemento danificando as vias respiratórias. ”

Concluindo

Neste artigo tentei descrever a verdade sobre os efeitos colaterais das vacinas covid-19. Apesar da polémica continuo a apoiar a vacinação pois apanhar a doença pode ser um risco muito maior do que apanhar a vacina. Quanto aos polémicos efeitos colaterais mais graves, como a ADE e imunopatologia Th2, vamos necessitar de mais tempo para descobrir toda a verdade sobre estes fenómenos perigosos que agravam a doença em algumas pessoas, quando estes contactam com o vírus depois de vacinados. Mesmo sem certezas e estando preocupado com estas informações a vacina contra a Covid-19 será um risco/benefício que vou assumir e fazer “figas” para que o meu organismo possa produzir anticorpos neutralizantes de imunoglobulina G (IgG) de qualidade e em quantidade suficiente para a minha proteção.

Referências

TROMBOSE VENOSA CEREBRAL E VACINAS COVID 19

A trombose venosa cerebral (TVC) ou trombose do seio venoso cerebral, é uma doença cerebrovascular rara, mas que ganhou notoriedade por ter sido publicamente associada à vacinação contra a Covid-19, como efeito secundário grave, mas muito raro. Apesar de ser rara, a trombose venosa cerebral tem uma taxa de mortalidade elevada entre os doentes afetados, daí a enorme polémica com os diversos casos de morte por tromboembolismo pouco tempo depois da toma da vacina contra a Covid-19, principalmente com a vacina da Astrazeneca e da Janssen /Johnson & Johnson.

Embora a taxa de incidência esteja a aumentar, julga-se também que este aumento esteja ligado a melhores métodos de diagnóstico e ao maior conhecimento desta patologia.

Nota importante: Este artigo é essencialmente baseado na dissertação pública, da Dra Ana Margarida da Costa Fernandes, para obtenção do Grau de Mestre em Medicina, sobre trombose venosa cerebral, fazendo uma revisão da literatura mais relevante sobre esta doença.

Ao contrário do acidente vascular cerebral (AVC) arterial, a trombose venosa cerebral pode ocorrer em qualquer idade, sendo no entanto mais frequente numa faixa etária mais jovem e particularmente frequente em mulheres jovens com os seguintes fatores de risco:

  • Uso de contracetivo hormonal oral,
  • Gravidez,
  • Puerpério (fase pós-parto até 8 semanas).

É uma doença por vezes de difícil diagnóstico por ter uma apresentação clínica e imagiológica muito diversa, variando consoante a área cerebral afetada, o calibre da veia ocluída e a consequente gravidade das lesões. Porém, em geral, o prognóstico é considerado bom, principalmente quando tratada atempada e adequadamente, sendo relatadas altas taxas de recuperação completa.

Acidente vascular cerebral (AVC) raro

A trombose venosa cerebral (TVC) é considerada um tipo particular de Acidente Vascular Cerebral (AVC) de localização venosa e corresponde a 0,5% a 1% de todos os AVC, mas com uma epidemiologia bastante distinta da dos AVC arteriais por, ao contrário destes, ocorrer maioritariamente em mulheres jovens e em crianças.

Ao contrário dos AVC arteriais, a TVC não é uma manifestação de aterosclerose e está geralmente associada a estados de trombofilias hereditária ou adquirida, ou a doenças sistémicas, neoplasias e infeções, entre outras causas de estados protrombóticos. A TVC é uma condição rara, subdiagnosticada e frequentemente confundida com outras
patologias dada a sua apresentação clínica ser muito variada.

Diagnóstico não é fácil

Anteriormente, a maioria dos diagnósticos de TVC era feita por autópsias. Hoje em dia, a TVC já é diagnosticada com maior frequência devido ao maior conhecimento da patologia e reconhecimento da sua gravidade, quer por parte de neurologistas quer por médicos de outras especialidades, mas também devido ao maior acesso a métodos de diagnóstico como a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e a venografia por Tomografia Computorizada (TC).

Outrora, esta patologia estava associada a altas taxas de morbilidade e mortalidade, mas atualmente, dependendo da etiologia da mesma, há um grande potencial de recuperação total do doente e a mortalidade é significativamente menor.

Anatomia cerebral e seios venosos

Para melhor compreender a fisiopatologia da TVC, é importante perceber um pouco da anatomia do sistema venoso cerebral. Este é dos sistemas venosos com maior variabilidade, no entanto existe um padrão anatómico mais frequente com certas estruturas consideradas como
pontos de referência.

Globalmente, o sangue venoso drena para a veia ou seio venoso que se situe mais próximo. Numa perspetiva mais simplista, o sistema venoso cerebral pode ser dividido em dois grupos:

  • Superficial,
  • Profundo.

O grupo superficial inclui os seios sagitais e veias corticais e drena as superfícies corticais. O grupo profundo inclui os seios transverso, reto e sigmoide e, juntamente com as veias corticais profundas, drenam as substâncias branca profunda e cinzenta para a veia de Galeno.

Fonte: Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier; Netter plate 102

Fonte: Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier; Netter, plate 102

A drenagem final é feita para as veias jugulares internas. Em todo o sistema venoso cerebral existem muitas anastomoses e “caminhos alternativos” para a drenagem venosa se realizar no caso de uma TVC, no entanto nem sempre é possível compensar o vaso ou seio venoso obstruído.

Fonte: Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier; Netter, plate 103
Fonte: Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier; Netter, plate 103
Fonte: Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier; Netter, plate 101

Fonte: Netter FH. Atlas Of Human Anatomy. 5th ed. O’Grady E, editor. Saunders Elsevier; Netter, plate 101

Fisiopatologia

Um trombo venoso é um coágulo sanguíneo que se forma numa veia e não numa artéria. Trombose venosa é o nome que se dá quando um coágulo obstrói uma veia ou seio venoso, parcialmente ou totalmente, interrompendo o fluxo sanguíneo venoso.

Quando falamos de TVC, referimo-nos a dois mecanismos que frequentemente ocorrem simultaneamente. Um deles é a trombose de veias cerebrais que conduz a turgescência venosa, que pode originar desde edema local a hemorragias petequiais e isquemia cerebral, podendo resultar em extensos hematomas e conduzindo a sintomas neurológicos focais (défices que traduzem lesão numa zona específica do cérebro responsável por determinada função).

O outro mecanismo é a trombose de seios venosos durais que leva a uma progressiva congestão venosa e a redução da reabsorção do líquido cefalorraquidiano, com consequente aumento na pressão intracraniana eventualmente causando hipertensão intracraniana (HIC). É provável que a HIC seja também causada pelo compromisso da barreira hematoencefálica que ocorre quando se dá uma TVC. Esta HIC, por condicionar o aporte sanguíneo aos tecidos, causa hipoxia e consequentemente isquemia neuronal.

Desta forma, as consequências de uma TVC variam em gravidade, desde diferentes graus de edema cerebral até hemorragias massivas e enfartes cerebrais bilaterais, o que conduz a uma grande variedade de apresentações clínicas, variando esta consoante o território e a veia ou seio venoso afetados e variando desde sintomas focais a generalizados.

Quanto à localização, a TVC ocorre habitualmente nos seios venosos e, entre seios venosos e veias, os mais acometidos são, do mais para o menos frequente, o seio sagital, o seio transverso e sigmoide, o seio reto, as veias corticais, o sistema venoso profundo, o seio cavernoso e as veias cerebelares. Em cerca de dois terços dos casos, ocorre TVC em mais do que um local.

Causas e fatores de risco

Vários fatores de risco que serão mencionados são correntemente enumerados em vários estudos, no entanto, o grau de certeza varia, dado que nem todos estão comprovados, e a sua frequente associação à TVC pode dever-se a outros fatores comuns coincidentes, como efeitos
secundários de terapêutica e outras iatrogenias.

É importante a identificação da etiologia ou fatores de risco da TVC para se poder prosseguir à prevenção secundária de recorrências. Fatores de risco ou etiológicos são, na maioria dos casos, identificados, porém, em até 30 a 40% dos casos uma etiologia única permanece desconhecida, e, segundo a ESO, em 13% dos casos não é identificado nenhum fator de risco.

A TVC é tipicamente multifatorial, pelo que, após a identificação de uma possível causa, não se deve deixar de avaliar outros fatores de risco. Em cerca de metade dos doentes são detetados múltiplos fatores de risco e estes potenciam-se mutuamente.

Geralmente, os fatores de risco para TVC estão associados à tríade de Virchow, influenciando um ou mais dos parâmetros que a constituem: estase sanguínea, lesão endotelial e hipercoaguabilidade. Os fatores de risco podem ser divididos, de forma mais simples, em locais e sistémicos, hereditários e adquiridos, entre outras divisões possíveis.

Na tabela seguinte estão listados vários dos fatores de risco atualmente conhecidos, alguns dos quais destaquei (com letra mais carregada) por serem situações relativamente comuns que quando conjugadas em simultâneo por fatores menos habituais ou raros aumentam o risco de acidente vascular cerebral venoso.

Trombofilias hereditáriasDéfice de antitrombina III
Défice de proteína C
Défice de proteína S
Fator V de Leiden
Mutação G20210A da protrombina (fator II)
Hiperhomocisteinemia
Trombofilias adquiridasSíndrome antifosfolipídica
Gravidez e Puerpério
Hemoglobinúria paroxística noturna
Trombose venosa profunda
Períodos pós-operatórios
Síndrome nefrótica
Policitemia
Desidratação
Anemia
Doenças sistémicasDoença de Behçet
Lúpus Eritematoso Sistémico
Doença Inflamatória Intestinal
Doença tiroideia
Sarcoidose
Doença do colagénio
Granulomatose de Wegener
Neoplasias malignasLeucemia e linfomas
Carcinoma sistémico
InfeçõesOtite
Mastoidite
Sinusite paranasal
Abcessos intracranianos
Meningites
Septicemias
Precipitantes mecânicosTraumatismo craniano
Lesão direta dos seios
Intervenções neurocirúrgicas
Punção lombar
Hipotensão intracraniana espontânea
FármacosContracetivo oral
Androgénio
Lítio
Imunoglobulina IV
Metilenodioximetanfetamina

Gravidez e puerpério

A gravidez e o puerpério, juntamente com as infeções, são as etiologias mais frequentes de TVC nos países em desenvolvimento, algo que determina diferenças epidemiológicas marcadas com os países desenvolvidos. Ambos são causas de estados protrombóticos transitórios através de diversas alterações nos mecanismos de coagulação, e, por isso, as mulheres nestes períodos estão em risco acrescido de eventos tromboembólicos venosos.

A maioria das TVC relacionadas com a gravidez ocorrem no terceiro trimestre ou durante o puerpério. Uma possível razão para o puerpério constituir um risco de TVC maior que a gravidez deve-se ao parto constituir um trauma, levar à diminuição do volume sanguíneo e ser um fator de risco para infeções, levando a um estado protrombótico mais acentuado. Pelas mesmas razões, o risco é particularmente maior quando é realizada cesariana.

Infeções

As infeções continuam a ser muitas vezes a causa de TVC, no entanto deixaram de ser a causa principal de TVC, em particular nos países desenvolvidos, desde a introdução dos antibióticos. Esta etiologia é mais frequente em crianças do que em adultos. Pensa-se que a infeção conduz à TVC por alterar a cascata de coagulação, levando a um estado de hipercoagulação. A trombose dos seios cavernoso e transverso são os mais frequentemente associados a infeções, como sinusite, otite e mastoidite, e quanto à etiologia da infeção, o Staphylococcus aureus é o agente patogénico mais frequentemente detetado. Outras etiologias infeciosas de TVC são: sinusite paranasal, abcessos intracranianos, abcessos dentários e meningites.

Fármacos

Vários fármacos estão associados à TVC, como a l-asparaginase, os corticosteroides, os inibidores da angiogénese e os tratamentos hormonais. Entre estes últimos, é de destacar o papel dos contracetivos hormonais combinados na TVC. O seu uso é um dos fatores de risco para TVC mais estudados e mais frequentemente detetados. Assim, este é dos fatores de risco ou etiológicos que estão associados à TVC com maior segurança e que maior efeito têm na epidemiologia da doença, justificando a maior incidência de TVC em mulheres em idade fértil.

O mecanismo exato pelo qual a contraceção oral combinada leva à TVC não é conhecido, no entanto sabe-se que afeta as concentrações de vários fatores da cascata de coagulação e pode induzir resistência à proteína C ativada. Nos doentes que sofreram uma TVC que tomam contracetivo oral combinado, é muito frequente ser detetada uma trombofilía hereditária associada, ou seja, os dois fatores de risco costumam estar associados, particularmente nos doentes com TVC com enfarte venoso associado. Isto sugere que o uso de contracetivo oral não seja o suficiente para causar enfarte venoso sem uma trombofilía hereditária associada.

Mulheres que tomem contracetivos orais combinados e sofram uma TVC devem ser alertadas para este fator de risco, aconselhadas a suspender a toma e a trocar para outro método contracetivo. Não existe um aumento do risco de TVC na utilização de contracetivos hormonais à base de progesterona.

Sintomas

A apresentação dos sintomas de TVC pode ter uma apresentação clínica aguda (menos de 2 dias), subaguda (2 dias a 1 mês) ou crónica (mais de 1 a 2 meses). A apresentação mais frequente é a subaguda, representando mais de metade dos casos. A TVC apresenta-se através de um amplo espectro de sinais e sintomas com um início muito variável, o que dificulta o diagnóstico e permite que esta seja confundida com outras
patologias. Devido à variação na apresentação clínica e à dificuldade que isso trás na identificação da patologia, o atraso médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de 7 dias.

Tendo em conta os dois mecanismos principais da fisiopatologia da TVC, os sintomas, podem estar relacionados com a HIC resultante da diminuição da drenagem venosa e consequente compressão de estruturas ou com a isquemia focal do cérebro, causada pelos processos de isquemia ou hemorragia que ocorrem na TVC, resultando em sintomas neurológicos focais. Geralmente, os sintomas e sinais mais frequentemente relatados em estudos de caso são os seguintes:

  • Cefaleia,
  • Diminuição de consciência ou coma,
  • Vómitos,
  • Sintomas neurológicos focais,
  • Crises epiléticas.

No quadro seguinte é descrito o conjunto de sintomas e sinais mais relevantes da Trombose Venosa Cerebral.

Sintomas devido a Hipertensão Intracraniana (HIC)Cefaleia
Náuseas, vómitos
Papiledema
Alteração do nível de consciência
Alterações da visão: visão turva, diplopia
Sinais neurológicos focaisParalisia de pares
cranianos (oftalmoplegia e
alterações da visão)
Défices sensitivos
Défices motores
Crise epilética
Encefalopatia
Disfasia (perturbação da linguagem, associada a uma lesão cerebral, que consiste na má coordenação das palavras)

Sintomas de hipertensão intracranial

A cefaleia é o sintoma mais frequente, geralmente severa, de início frequentemente súbito e com progressiva severidade, e está em geral relacionada com a HIC. Ocorre em cerca de 70 a 90% dos casos, podendo ser o único sintoma de TVC. A cefaleia, quando causada pela HIC, pode piorar com manobras de Valsalva e com o decúbito.

Sinais de alarme na apresentação de cefaleia, como cefaleia de início recente, primeira cefaleia intensa, a “pior” cefaleia da vida, dor que perturba o sono ou que se apresenta logo ao despertar, são alguns dos sintomas que podem estar associados a uma TVC e para os quais se deve estar particularmente atento.

Papiledema é outro sinal que pode advir da HIC que ocorre frequentemente e pode causar diplopia, visão turva, entre outras alterações da visão. Náuseas e vómitos ocorrem também associados à HIC, assim como diminuição da consciência.

Sintomas de cefaleia que sugerem um distúrbio subjacente grave
Cefaleia de início recente
Primeira cefaleia intensa
A “pior” cefaleia da vida
Vómitos precedem a cefaleia
Piora subaguda ao longo de dias ou semanas
Dor induzida por encurvamento, por elevação do corpo ou por tosse
Dor que perturba o sono ou se apresenta logo após o despertar
Doença sistémica conhecida
Início após os 55 anos de idade
Febre ou sinais sistémicos inexplicados
Exame neurológico anormal
Dor associada à hipersensibilidade local, p. ex., a região da artéria temporal
Fonte: Harrison Quadro 21.2 pág. 572

Tratamento agudo

Os objetivos do tratamento da TVC com a utilização de anticoagulação são: facilitar recanalização; prevenir o crescimento do trombo e a sua propagação, prevenindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP); tratamento do estado protrombótico subjacente, prevenindo recidivas; e tratamento sintomático. O tratamento com anticoagulação, em doentes sem contraindicação, deve ser iniciado mal o
diagnóstico de TVC esteja estabelecido.

Atualmente o tratamento durante a fase aguda é feito com heparina não fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM), com objetivo de atingir valores de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) de pelo menos o dobro do valor inicial (3,7,9) ou entre 60-80 segundos.

Não existem dados que determinem diferenças significativas no prognóstico entre o uso de HNF e HBPM, embora hajam estudos que relatem incidências ligeiramente menores de TVP e EP e mortalidade menor no uso de HBPM, sem, no entanto, atingirem relevância estatística.

Para os doentes que não tenham contraindicação para o uso de HBPM, como insuficiência renal, esta está recomentada devido à sua farmacocinética mais previsível que a da HNF e ao maior controlo que isto permite sobre o International Normalized Ratio (INR).
Existe alguma controvérsia na administração de anticoagulação na TVC porque esta pode coexistir com transformação hemorrágica e hemorragia intracerebral, que podem agravar com a anticoagulação.

No entanto, estas complicações à apresentação da TVC são
associadas a um mau prognóstico, independentemente do uso de anticoagulação, e o seu uso é considerado como uma opção segura e preferível tendo em conta a relação risco benefício. Sendo assim, está indicado o uso de heparina para tratamento da TVC em doses terapêuticas, inclusive nos doentes com hemorragia cerebral ou HIC, devendo haver no entanto uma avaliação do risco-benefício de cada caso.

Após a fase aguda e a estabilização do doentes, deve ser feita a transição para anticoagulação oral, habitualmente feita com varfarina. A utilização dos novos anticoagulantes orais não é atualmente recomendada para tratamento da TVC, especialmente durante a fase aguda. Contudo, são necessários ensaios clínicos que testem a sua utilidade no tratamento da TVC.

Aspirina, corticoides e outros fármacos

Quanto a outros fármacos que se pensou poderem ser úteis na TVC, como por exemplo, a aspirina, a sua utilidade no tratamento da TVC atualmente não está estudada. Os corticoides não devem ser utilizados por norma nos doentes com TVC aguda por não melhorarem mortalidade nem morbilidade, no entanto, podem ser administrados em doentes com TVC aguda que seja causada por doenças inflamatórias, como a doença de Behçet e o lúpus eritematoso sistémico.

Para o tratamento da HIC causada por TVC aguda, pode-se administrar diuréticos osmóticos, como o manitol. Pode-se utilizar a acetazolamida (inibidora da anidrase carbónica) mas apenas se a HIC causar cefaleias severas e possível perda de visão, caso contrário não deve ser
administrada por norma em todos os doentes com TVC. Em casos de deterioração neurológica progressiva devido a HIC ou herniação cerebral, pode ser considerada a realização de hemicraniectomia descompressiva ou ventriculostomia.

Deve ser feito o tratamento sintomático com antiepiléticos, analgésicos, antibióticos, entre outros, conforme necessário. O tratamento em grupos com características específicas como as crianças e as grávidas têm características epidemiológicas distintas e têm recomendações específicas tanto quanto ao diagnóstico como ao tratamento.

Concluindo

A trombose venosa cerebral é uma doença rara mas a sua incidência parece estar a aumentar. A vacinação em massa contra a Covid-19, expôs uma realidade até agora pouco conhecida que não estabelecia uma ligação entre a vacinação e o aumento de risco de trombose venosa cerebral. No entanto os diversos casos estranhos de pessoas que desenvolveram tromboses graves, algumas fatais, pouco depois de serem vacinadas, alertou as agências do medicamento Europeia (EMA) e Norte Americana (FDA) de tal forma que foram temporariamente suspensas as vacinas da Astrazeneca (suspensa pela EMA) e da Johnson&Johnson (suspensa pela FDA), para completa e atualizada avaliação de segurança. Parece agora claro que existe de facto uma ligação desconhecida entre os casos de trombose e a vacinação Covid.

Assim apesar da relação benefício/risco perecer ser positiva para o lado da vacina, obviamente ninguém está livre de ter este “azar” pelo que fique atento aos sintomas após vacinação e peça apoio médico imediato em caso de dor de cabeça forte ou persistente, dor no abdómen, dor no tórax e dor na barriga da perna.

Referências

VACINA JANSSEN E JOHNSON SUSPENSA POR COÁGULOS E TROMBOSE

Nos EUA a aplicação da vacina Janssen e da Johnson & Johnson contra a Covid-19 foi suspensa na terça-feira, dia 13 de Abril de 2021, depois das agências federais de saúde CDC e FDA em comunicado conjunto, pedirem uma pausa no uso da vacina enquanto examinavam um raro distúrbio de coagulação do sangue que surgiu em seis mulheres após serem vacinadas com essa vacina.

As seis mulheres com idades entre 18 e 48 anos, desenvolveram a doença uma a três semanas após a vacinação. Uma mulher morreu na Virgínia e uma segunda mulher em Nebraska foi hospitalizada em estado crítico.

Mais de sete milhões de pessoas nos Estados Unidos receberam a vacina Janssen da Johnson & Johnson até agora, e outros 10 milhões de doses foram enviadas para os estados, de acordo com dados dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC).

O Dr. Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa de Produtos Biológicos da Food and Drug Administration (FDA) e a Dra. Anne Schuchat, principal vice-diretora do CDC, disseram em comunicado conjunto o seguinte:

“Estamos a recomendar uma pausa no uso desta vacina por muita cautela, no momento, esses eventos adversos parecem ser extremamente raros”.

Especialistas do governo estão preocupados com o facto de os médicos não serem treinados para detetar ou tratar o distúrbio raro, caso os recetores da vacina desenvolvam sintomas. O Dr. Marks disse que um tratamento padrão para coágulos sanguíneos, como o uso de uma droga anticoagulante chamada heparina, “pode realmente causar um dano tremendo, ou o resultado pode ser fatal”.

Sinal pode ser dor de cabeça após 6 dias

O CDC e a FDA recomendaram que as pessoas que receberam a vacina Johnson & Johnson no último mês contatassem os seus médicos se sentirem fortes dores de cabeça, dor abdominal, dor nas pernas ou falta de ar. As autoridades disseram que o sintoma mais comum do distúrbio é uma dor de cabeça persistente, moderada a intensa, que começa seis dias ou mais tarde após a injeção da vacina.

Coágulos estranhos no cérebro

Só nos Estados Unidos, 300.000 a 600.000 pessoas por ano desenvolvem coágulos sanguíneos, de acordo com dados do CDC. Mas os seis casos que levaram à pausa envolveram uma rara combinação de sintomas.

Trombose do seio venoso cerebral

Os coágulos ocorreram no cérebro, em uma condição conhecida como trombose do seio venoso cerebral. Os coágulos foram acompanhados por baixos níveis de plaquetas, um componente do sangue que ajuda a formar coágulos que normalmente ajudam a curar feridas.

Todas as mulheres desenvolveram a doença no espaço de tempo de uma a três semanas após a vacinação, com um tempo médio de nove dias. A mulher hospitalizada em Nebraska tem quase 40 anos e desenvolveu coágulos sanguíneos duas semanas após a injeção.

A mulher da Virgínia, de 45 anos, desenvolveu sintomas seis dias depois de ser vacinada no início de março e morreu seis dias depois, disseram autoridades de saúde. Eles disseram que a atenção do público já está gerando uma enxurrada de novos relatórios de possíveis casos às autoridades federais.

Vacina Janssen Johnson e Astrazeneca

As preocupações com a vacina Janssen Johnson & Johnson refletem as mesmas ocorridas com a vacina da AstraZeneca que utilizam o mesmo mecanismo, ou seja vacinas de DNA vetor viral não replicante. Os reguladores europeus começaram a investigar essa vacina no mês passado, depois que alguns recetores desenvolveram coágulos sanguíneos e baixa contagem de plaquetas, como os recetores da Johnson & Johnson.

De 34 milhões de pessoas que receberam injeções de AstraZeneca na Grã-Bretanha, na União Europeia e em três outros países, 222 tiveram coágulos sanguíneos associados a um baixo nível de plaquetas. A maioria desses casos envolveu mulheres com menos de 60 anos.

Especulação sobre a causa dos coágulos

Tanto a Johnson & Johnson quanto a AstraZeneca usam adenovírus para transportar DNA para as células humanas para iniciar o processo de geração de imunidade ao coronavírus. Ainda não se sabe se essa tecnologia compartilhada causa coagulação em casos raros.

Os pesquisadores especularam que o DNA transportado pelos adenovírus pode desencadear a reação imunológica em algumas pessoas. A condição pode ser muito rara porque as pessoas devem ter alguma característica, ainda desconhecida, que as predispõe a esse mau funcionamento.

O primeiro caso foi investigado pela EMA!

O primeiro sinal público de preocupação com a vacina da Johnson & Johnson veio em 9 de abril, quando a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) anunciou que estava a investigar relatos de quatro casos de coágulos sanguíneos em pessoas que receberam a vacina nos Estados Unidos. Um caso ocorreu no ensaio clínico que ocorreu antes da autorização da vacina. Três ocorreram no lançamento da vacina. Um deles foi fatal, disse a agência. Os reguladores disseram que o conjunto de casos exigia investigação, mas que não estava claro se a culpa era da vacina.

Referências

AUTOTESTES COVID 19 QUAL O MELHOR TODA A VERDADE!

Autotestes covid 19 ou testes rápidos de antigénio nasais ou TRAg (N) qual o melhor? Em comunicado tornado público pelo INFARMED em 19/03/2021, no contexto da atual situação epidemiológica provocada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 e pela doença COVID-19, o Ministério da Saúde tem vindo a adotar e implementar medidas com vista à prevenção, contenção e mitigação da transmissão do SARS-CoV-2 e da referida doença, declarada como pandemia pela Organização Mundial da Saúde, a 11 de março de 2020.

Neste sentido, a Estratégia Nacional de Testes para SARS-CoV-2 foi formalizada através da Norma nº 019/2020 da Direção-Geral da Saúde, a qual é adaptável à situação epidemiológica da COVID-19 a nível regional e local, bem como aos recursos disponíveis.

De acordo com o enunciado da referida Norma, os testes para deteção de SARS-CoV-2 são utilizados para fins de diagnóstico da COVID-19, em doentes com suspeita de infeção e em contactos com caso confirmado, e para fins de rastreio em populações vulneráveis, nas Unidades de Saúde e em contextos comunitários e ocupacionais, em pessoas sem evidência ou suspeita de infeção. Terão um papel relevante se novas variantes se tornarem prevalentes e mais infeciosas.

Testes de deteção de componentes do vírus

Ainda, é determinado que o diagnóstico e o rastreio de infeção por SARS-CoV-2 deve ser realizado exclusivamente por testes de deteção de componentes do vírus, existindo para esse efeito os seguintes tipos de teste:

  • Testes de amplificação de ácidos nucleicos (como por exemplo o RT-PCR) que detetam o RNA do vírus;
  • Testes rápidos de antigénio (TRAg) que detetam proteínas do vírus, que reagem com os anticorpos presentes na placa do teste rápido. Os autotestes (para fazer em casa) enquadram-se nesta categoria.

Anteriormente, os TRAg disponíveis no mercado europeu para este fim eram destinados apenas para uso profissional. Inicialmente estes testes apenas previam a sua realização em amostras do trato respiratório (superior e/ou inferior) nomeadamente exsudados nasofaríngeos e/ou orofaríngeos. No entanto, mais recentemente têm vindo a ser disponibilizados TRAg validados para utilização com amostras colhidas por métodos menos invasivos, nomeadamente, amostras da área nasal interna (fossas nasais).

Uma vez que um dos fatores facilitadores da utilização dos TRAg por leigos, nomeadamente autotestes, é a simplificação do processo de colheita, a possibilidade de uma colheita menos invasiva, que dispense a intervenção de profissionais habilitados, permite e favorece a realização do teste pelo próprio.

Deste modo, a viabilidade da Auto colheita, aliada ao formato de teste rápido que é caracterizado por uma baixa complexidade de execução técnica, o que permite o seu uso fora de um ambiente laboratorial, veio possibilitar a realização de autotestes para a deteção de antigénio de SARS-CoV-2 (autoteste SARS-CoV-2).

Os autotestes covid 19 SARS-CoV-2 constituirão assim um instrumento adicional de reforço da resposta nacional de combate à COVID-19, e também acompanhando a vacinação já em curso.

Lista de autotestes covid aprovada

A lista pública de autotestes covid 19 aprovados pelo INFARMED e portanto que podem ser vendidos em farmácias para fazer em casa é ainda muito curta. De seguida descrevo a última lista publicada pelo INFARMED.

Desta forma, e de acordo com o previsto no artigo 2.º da Portaria nº 56/2021, de 12 de março, a presente circular visa estabelecer os critérios de inclusão no regime excecional para a utilização de testes rápidos de antigénio de uso profissional por leigos, bem como orientar a operacionalização da sua utilização e da comunicação de resultados às Autoridades de Saúde.

Consulte na Circular (em anexo):

1. Requisitos gerais dos autotestes SARS-CoV-2
2. Limitações dos autotestes SARS-CoV-2
3. Regime excecional (Lista de TRAg incluídos no regime excecional)
4. Operacionalização da utilização e reporte de resultados dos autotestes SARS-CoV-2

A circular ora publicada refere os requisitos que os testes rápidos de antigénio SARS-CoV-2 devem cumprir de forma a serem submetidos e autorizados pelo Infarmed para utilização como autoteste.
Uma vez aprovados estes testes para efeitos de dispensa e utilização pelos utentes, a respetiva lista será publicada, actualizada periodicamente e disponibilizada no site do Infarmed.

Autotestes Covid 19 qual o melhor?

Escolher o melhor autoteste (para fazer em casa), entre os diversos que vão fazer parte da lista aprovada pelo INFARMED não é uma tarefa fácil pois dos requisitos mínimos fazem parte inúmeros pressupostos legais conforme listagem que descrevo de seguida e que um teste de comprovada qualidade tem de cumprir, a saber:

  • Descrição do dispositivo, sendo que o teste deverá incluir obrigatoriamente todos os componentes necessários para a colheita, nomeadamente zaragatoa, e para a execução do teste;
  • Identificação de CDM (Código de Dispositivo Médico);
  • Marcação CE para o uso profissional, de acordo com a DIR 98/79/CE, e apresentação da respetiva Declaração CE de conformidade;
  • Evidência de validação por parte de um laboratório europeu reconhecido pelo respetivo Estado Membro, ou acreditado para os métodos em questão;
  • Dados de desempenho para amostras nasais, devendo o teste apresentar pelo menos uma sensibilidade igual ou superior a 80% e uma especificidade igual ou superior a 97%, de acordo com a informação do fabricante, sendo o método de comparação a considerar para o efeito o RT-PCR em amostras nasofaríngeas ou orofaríngeas (método de referência);
  • Para a determinação da sensibilidade terá de ser considerada uma amostra mínima de 100 amostras positivas. Estas amostras devem apresentar uma distribuição equilibrada e variada nas diferentes gamas de Cts (Cycle Threshold) (10 < Cts < 33);
  • Para a determinação da especificidade terá de ser considerada uma amostra mínima de 100 amostras negativas;
  • Os valores de sensibilidade terão de ser apresentados em correlação com os valores de Ct tomando como referência o resultado obtido em amostras paralelas por RT-PCR.
  • Declaração relativa à capacidade do teste de detetar as variantes genéticas conhecidas do SARS-CoV-2, bem como o compromisso por parte do fabricante de continuamente avaliar o impacto que novas variantes genéticas possam ter no seu dispositivo, de forma a assegurar o desempenho do teste, e garantir que este continua a cumprir os requisitos para a finalidade que lhe foi atribuída.
  • Exemplar de instruções de utilização em português, e adaptadas ao autoteste, com ilustração do processo de colheita e de execução do teste, incluindo a seguinte informação: método de eliminação de resíduos, informação sobre ações a adotar perante o resultado obtido, e procedimento de comunicação dos resultados;
  • Exemplar de rotulagem e instruções de utilização que incluam a seguinte menção: “Autoteste COVID-19 – Regime Excecional”;
  • Apresentação comercial adaptada à utilização em contexto de autoteste;
  • Demonstração do cumprimento dos pontos críticos da norma EN 62366-1:2015 – Dispositivos médicos – Parte 1: Aplicação de engenharia de aptidão à utilização dos dispositivos, incluindo a análise de risco atualizada, identificando os riscos resultantes da utilização do teste como autoteste;
  • Cumprimento dos requisitos listados no ponto 7 do anexo I da DIR 98/79/CE;
  • Comprovativo de autorização para a utilização do teste, como autoteste, atribuída por outros Estados Membros, se aplicável.

Sensibilidade e especificidade

A sensibilidade mede a capacidade de detetar quantidades muito pequenas de componentes do vírus. Assim quanto mais pequena for a quantidade detetável mais sensível é o teste.

A especificidade mede a capacidade de detetar os componentes de um determinado vírus sem ser afetada, por exemplo, pela presença de outros vírus, bactérias ou outras substâncias presentes na amostra ou seja a capacidade de detetar o vírus numa amostra “contaminada” com outros microorganismos ou moléculas diferentes.

O padrão de comparação para determinação do grau de sensibilidade e especificidade são os testes PCR que detetam o RNA do SARS-CoV-2 por serem os testes moleculares mais sensíveis e específicos.

De seguida descrevo em detalhe a informação específica de um teste de excelente qualidade inteiramente produzido em Portugal e que tenho quase a certeza que será aprovado pelo INFARMED.

Utilização pretendida

O Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) ou TRAg (N) é um teste de fluxo lateral que se destina à deteção qualitativa de antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em esfregaço nasal diretos de indivíduos com suspeita de COVID-19.

O kit destina-se a utilização profissional se for de amostra nasofaríngea ou como autoteste covid se for de amostra nasal anterior interna ou seja na cavidade nasal mais próxima da entrada do nariz, utilizando uma zaragatoa mais curta e espessa.

Os resultados destinam-se à identificação de antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2. Os antigénios são geralmente detetáveis em esfregaços nasal/nasofaríngeos/orofaríngeos durante a fase aguda da infeção.

Os resultados positivos indicam a presença de antigénios virais, mas é necessária correlação clínica com os antecedentes do doente e são necessárias outras informações de diagnóstico para determinar o estado da infeção. Resultados positivos não excluem infeção bacteriana ou coinfecção com outros vírus. O agente detetado pode não ser a causa
definitiva da doença.

Resultados negativos de doentes com início de sintomas há mais de sete dias devem ser tratados como presumíveis e poderá realizar-se uma confirmação com um teste molecular, se necessário para a gestão do doente. Resultados negativos não excluem infeção por SARS-CoV-2 e não devem ser utilizados como a única base para decisões de gestão e tratamento de doentes, incluindo decisões de controlo de infeções.

Os resultados negativos devem ser considerados no contexto das exposições recentes do doente, antecedentes e presença de sintomas e sinais clínicos compatíveis com a COVID-19.

Introdução

O novo coronavírus pertence ao género β. A COVID-19 é uma doença infeciosa respiratória aguda. As pessoas são normalmente suscetíveis. Atualmente, os doentes infetados com o novo coronavírus são o principal foco de infeção; as pessoas infetadas assintomáticas também podem ser um foco de infeção. Com base na investigação epidemiológica atual, o período de incubação é de 1 a 14 dias, sobretudo 3 a 7 dias. As
principais manifestações incluem febre, fadiga e tosse seca. Em alguns casos, foram observados congestão nasal, corrimento nasal, dor de garganta, mialgia e diarreia

Como funciona

Este produto utiliza imunocromatografia com ouro coloidal de captura para detetar qualitativamente antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em amostras humanas de esfregaços nasais. São utilizados anticorpos e anticorpos IgY de galinha marcados com ouro coloidal. O complexo ouro coloidal-anticorpo do SARS-CoV-2 e o
complexo ouro coloidal-anticorpo IgY de galinha são revestidos na almofada conjugada.

Autotestes covid 19

A linha de teste é revestida com anticorpo do SARS-CoV-2 e a linha de controlo (C) é revestida com anticorpo IgY de cabra anti-galinha. Se o antigénio da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 estiver presente na amostra, o antigénio do SARS-CoV-2 e o anticorpo marcado com ouro coloidal formam um complexo. Sob a ação da cromatografia, o complexo avança ao longo da tira e, quando chega à linha de teste (T),
reage com o anticorpo do SARS-CoV-2 pré-revestido para formar um imunocomplexo e surge uma linha vermelha, sendo neste caso um teste positivo ao SARS-CoV-2.

O anticorpo IgY de galinha marcado com ouro coloidal combinado com o anticorpo IgY de cabra anti-galinha revela uma linha vermelha na linha de controlo (C). A linha de controlo (C) deve exibir uma linha ao testar amostras. A linha vermelha exibida na linha de controlo (C) é o padrão para avaliar se o processo de cromatografia decorreu corretamente e serve também como referencial de controlo interno para reagentes.

Componentes

O kit completo individual para a realização o teste com sucesso necessita de diversos componentes para assegurar a sua eficácia. A cassete de Teste ou placa reativa onde vai ser colocada a amostra recolhida é constituída por três componentes essenciais, a saber:

  • Linha de teste (T): revestida com anticorpos SARS-CoV- 2;
  • Linha de controle (C): revestida com anticorpo IgY anti-galinha de cabra;
  • Almofada conjugada: revestida com complexo SARSCoV-2-ouro coloidal e complexo anticorpos IgY de galinha-ouro coloidal.

Para a extração da amostra e realização do teste é ainda necessário:

  • Tubos de extração
  • Reagentes de extração
  • Bolsas de sílica
  • Zaragatoa

Conservação e prazo de validade

O teste deve ser conservado a temperatura entre os 2°C e os 30°C. Não deve congelar o teste. Recomenda-se a utilização da cassete de teste no espaço de 30 minutos após a abertura da embalagem. Deve sempre consultar as embalagens para verificar o prazo de validade do kit.

Colheita de amostras e preparação

  • O Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) é um imunoensaio de fluxo lateral rápido para deteção qualitativa e diagnóstico do SARS-CoV-2 diretamente de esfregaços nasais sem meio de transporte viral;
  • Faça a colheita do esfregaço nasal de acordo com as diretrizes de colheita clínica de amostras de testes laboratoriais. Evite a contaminação durante a colheita, a transferência e a conservação das amostras;
  • Para fazer a colheita da amostra de esfregaço nasal, insira cuidadosamente a zaragatoa na narina que apresente o corrimento mais visível, ou na narina mais congestionadas se o corrimento não for visível. Rodando suavemente, empurre a zaragatoa até haver resistência nos cornetos. Rode a zaragatoa 5 vezes contra a parede nasal por forma a recolher o máximo de células e muco possível. Repita este processo para a outra narina usando a mesma zaragatoa a fim de obter amostra de ambas as narinas.

Conservação de amostras

Para o melhor desempenho, os esfregaços nasais devem ser testados o mais breve possível após a colheita. Se a testagem imediata não for possível, e para manter o melhor desempenho e evitar uma possível contaminação, é altamente recomendado que a zaragatoa nasal seja colocada num tubo de plástico limpo e não usado, identificado com a informação do doente, preservando a integridade da amostra e
firmemente fechado a temperatura ambiente (15-30°C) durante até (1) hora antes da testagem. Assegure-se de que a zaragatoa nasal encaixa no tubo de forma segura e que a tampa está firmemente fechada. Se ocorrer um atraso superior a 1 hora, elimine a amostra. É necessário fazer a colheita de uma nova amostra para testagem

Extração da amostra

  • Insira o tubo de extração no suporte de tubos de ensaio;
  • Retire a tampa do reagente de extração, distribua todo o reagente pelo tubo de extração;
  • Insira a zaragatoa no tubo de extração que contém o reagente de extração;
  • Rode a zaragatoa pelo menos 6 vezes enquanto pressiona a parte de cima contra o fundo e os lados do tubo de extração;
  • Coloque a zaragatoa no tubo de extração durante 1 minuto;
  • A solução extraída será utilizada como amostra de teste.
Autotestes covid 19

Procedimento de teste

  • Leia cuidadosamente as instruções de utilização antes de realizar o teste;
  • Retire os kits 30 minutos antes do teste, assegure-se de que os testes e as amostras estão à temperatura ambiente;
  • Coloque as cassetes de teste numa superfície plana e limpa; adicione 2 gotas de amostras extraídas desconhecidas ao orifício de amostra (S);
  • Leia e registe os resultados após 10 minutos (Não mais do que 20 minutos). Podem ocorrer resultados anormais após 20 minutos.
Autotestes covid 19

Interpretação de resultados

Positivo (+):
A presença de duas linhas vermelhas, linha teste (T) e linha controlo (C), indica a presença de antigénio da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 na amostra.

Negativo (-):
Aparece uma linha vermelha na região de controlo (C). Nenhuma linha vermelha aparece na região teste (T). Indica a ausência de antigénio da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 na amostra.

Inválido:
A linha vermelha de controlo (C) não aparece. Um resultado inválido pode ser devido a procedimento incorreto ou a perda de eficácia do teste. Reveja todo o procedimento e repita o teste com uma nova cassete. Se o problema persistir, não utilize produtos do mesmo número de lote e contacte o distribuidor local ou o laboratório.

Autotestes covid 19

Desempenho


Reatividade cruzada
Não foram observados resultados falsos positivos no teste SARS-CoV-2 em amostras dos seguintes estados patológicos ou condições específicas, que vou listar na tabela seguinte:

Vírus/bactériaResultado
Coronavirus Humano HKU1Negativo
Coronavirus Humano OC43Negativo
Coronavirus Humano NL63Negativo
Coronavirus Humano 229ENegativo
Influenza Virus H1N1 novo tipo (2009)Negativo
Virus influenza sazonal H1N1Negativo
H3N2Negativo
H5N1Negativo
H7N9Negativo
Yamagata para amostras positivas de influenza BNegativo
Amostras positivas Victoria Influenza BNegativo
Amostras positivas Rhinovirus Group ANegativo
Amostras positivas Rhinovirus Group BNegativo
Amostras positivas Rhinovirus Group CNegativo
Amostras positivas vírus Humano cytomegalovirusNegativo
Amostras positivas NorovirusNegativo
Amostras positivas Virusa da PapeiraNegativo
Amostras positivas Varicella-zosterNegativo
Virus sincicial Respiratorio (RSV)Negativo
Virus Epstein-BarrNegativo
Adenovirus(ADV) tipo 1Negativo
Adenovirus(ADV) tipo 2Negativo
Adenovirus(ADV) tipo 3Negativo
Adenovirus(ADV) tipo 4Negativo
Adenovirus(ADV) tipo 5Negativo
Adenovirus(ADV) tipo 6Negativo
Adenovirus(ADV) tipo 7Negativo
HRVNegativo
Enterovirus grupo ANegativo
Enterovirus grupo BNegativo
Enterovirus grupo CNegativo
Enterovirus grupo DNegativo
MAENegativo
Mycoplasma pneumoniaeNegativo
Candida albicansNegativo
Amostra NormalNegativo
HAVNegativo
HBVNegativo
HCVNegativo
HEVNegativo
HIVNegativo
TBNegativo
DengueNegativo
Helicobacter pyloriNegativo
MERSNegativo
Fonte: PANTEST SA|FOLHETO INFORMATIVO Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) nasal, Certificado nº143/DM/2017/V02/2018


Estudos de substâncias de interferência


Na análise da qualidade dos resultados não houve interferência para as substâncias potencialmente interferentes que descrevo na tabela seguinte:

SubstânciasConcentraçãoResultados
Sangue60 mg/mL
Mucina2,5 mg/mL
Zanamivir5,25 mg/mL
Ribavirina5 mg/ml
Oseltamivir7,5 mg/ml
Levofloxacina3 mg/L
Azitromicina1,35 mg/ml
Tobramicina1,8 mg/L
Acetonida de Triancinolona25 µg/mL
Budesonida16,7 µg/mL
Fluticasona1 mg/ml
Beclometasona10 mg/ml
Dexametasona375 µg/mL
Furoato de Mometasona41.7 µg/mL
Soro fisiológico1 mg/ml
Oximetazolina15% v/v
Fonte: PANTEST SA|FOLHETO INFORMATIVO Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) nasal, Certificado nº143/DM/2017/V02/2018


Limite de deteção (desempenho analítico)


O limite de detecção (LD) ou LOD do teste rápido Teste Rápido do Coronavírus Antigénio (nasal) ou TRAg (N), foi determinado pela avaliação de diferentes concentrações do vírus SARS-CoV-2 inativado. As amostras presumivelmente negativas foram eluídas em tampão e completamente misturadas para serem usadas como diluente clínico. O vírus SARS-CoV-2 inativado foi diluído neste pool de matriz de esfregaço para gerar diluições de vírus para teste.

Amostras de esfregaços artificiais foram preparadas absorvendo 20 microlitros de cada diluição de vírus no esfregaço. As amostras de zaragatoas artificiais foram testadas de acordo com o procedimento de teste. O LOD foi determinado como a concentração de vírus mais baixa que foi detetada ≥ 95% do tempo (isto é, concentração em que pelo
menos 19 de 20 réplicas testaram positivo). O LD confirmado do Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) foi de 1,6×102 TCID50/ml.


Desempenho clínico


O Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) foi avaliado com amostras obtidas de pacientes. Foi utilizado um teste molecular (PCR) comercializado como método de referência. Os resultados mostram que o Teste Rápido do Coronavírus Ag (N) tem uma precisão relativa global alta. Com base nos resultados da avaliação clínica, foram apurados os seguintes desempenhos clínicos:

Fator avaliadoResultado
Sensibilidade95,7%
Especificidade99,1%
Taxa de precisão97,9%

Os resultados absolutos da comparação de resultados entre o TRAg (N) e o teste PCR, foram os seguintes:

Teste Rápido do Coronavírus Ag (N)PCR PositivoPCR NegativoPCR Total% certa
Positivo110211298,2%
Negativo520921497,7%
Total115211326

Limitações da tecnologia

  1. O conteúdo deste kit destina-se a ser utilizado para a deteção qualitativa de antigénios da proteína de nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em esfregaços nasais.
  2. Pode ocorrer um resultado negativo se o nível de antigénios numa amostra estiver abaixo do limite de deteção do teste ou se a amostra tiver sido colhida ou transportada incorretamente.
  3. O incumprimento do Procedimento de Testagem pode afetar negativamente o desempenho do teste e/ou invalidar o resultado do teste.
  4. Os resultados do teste têm de ser avaliados em conjunto com outros dados clínicos disponibilizados ao médico.
  5. Podem ocorrer resultados falsos negativos se uma amostra for colhida, transportada ou manuseada incorretamente.
  6. Podem ocorrer resultados falsos se as amostras forem testadas 1 hora após acolheita. As amostras devem ser testadas o mais rapidamente possível após a colheita.
  7. Podem ocorrer resultados falsos negativos se for utilizado um reagente de extração inadequado.
  8. Podem ocorrer resultados falsos negativos se as zaragatoas forem conservadas nos seus invólucros de papel após a colheita das amostras.
  9. Resultados positivos não excluem coinfecções com outros patógenos.
  10. Os testes negativos não se destinam a incluir outras infeções bacterianas ou virais não-SARS.
  11. Resultados negativos de doentes com início de sintomas para além de sete dias devem ser tratados como presumíveis e poderá realizar-se uma confirmação com um teste molecular, se necessário para o tratamento do doente.
  12. Se for necessária a diferenciação de vírus e estirpes SARS específicos, terão de ser feitos testes adicionais, em concertação com os órgãos de saúde pública locais ou nacionais.

Precauções

  1. O produto destina-se apenas a diagnóstico in vitro. O resultado do teste não deve ser utilizado como o único índice para avaliar a condição do doente, e a manifestação clínica do doente e outros testes laboratoriais devem ser combinados para que se realize uma análise abrangente da situação.
  2. É necessário inspecionar a embalagem e a selagem do produto, bem como o prazo de validade, antes de realizar o teste.
  3. O teste deve ser realizado o mais depressa possível. A exposição prolongada do teste ao ar e à humidade irá causar resultados inválidos.
  4. A sobrecarga de amostras pode originar resultados inesperados, tais como falsos positivos.
  5. A precisão do teste pode ser afetada pela temperatura ambiente (<10°C ou >40°C) e pela humidade relativa (>80%)

Testes disponíveis para SARS-CoV-2

Como a pandemia COVID-19 é causada por um novo coronavírus, profissionais começaram a diagnosticar esta doença com base nas características clínicas e achados laboratoriais ao invés de métodos moleculares. No entanto, após o isolamento do RNA viral, vários laboratórios criaram testes de maior precisão para o diagnóstico da SARS-CoV2-2. Os testes laboratoriais atualmente disponíveis para o vírus são os seguintes:

  • Reação em Cadeia da Polimerase com Transcrição Reversa (RT PCR) em Tempo Real;
  • Testes de deteção de antígeno;
  • Testes sorológicos, com diferentes aplicações em momentos diferentes durante o curso da infeção.

RT-PCR em tempo real

A RT-PCR em tempo real é considerada o padrão ouro e testa a presença de RNA viral, principalmente utilizando amostras a partir de esfregaços da nasofaringe. No entanto, amostras de escarro, lavagem bronco alveolar, orofaringe e fezes também estão a ser testadas quanto à presença viral.

É denominada transcrição reversa porque transcreve o RNA de volta a DNA para aumentar a sua estabilidade. A OMS criou o primeiro protocolo em janeiro de 2020, com base em um protocolo de três etapas proposto por Corman e cols. para a deteção de SARS-CoV-2 por RT-PCR em tempo real.

Identificação do gene E, gene RdRP e gene N

A primeira etapa identifica o gene E (proteína de pequeno envelope) com um limite de deteção (LOD = menor concentração viral detetada) de 5,2 cópias de RNA/reação e um intervalo de confiança (IC) de 95% de 3,7-9,6. Em seguida, é realizado um ensaio confirmatório para detectar o gene RdRP (RNA-polimerase dependente de RNA) com um LOD de 3,8 cópias de RNA/reação e IC de 95% de 2,7-7,6 e gene N com um LOD de 8,3 cópias de RNA/reação e IC de 95% de 6,1-16,3.

O gene N (fosfoproteína nucleocapsídica) é usado como confirmação, pois é uma região altamente conservada nos coronavírus e provavelmente fornece resultados consistentes. O CDC nos Estados Unidos desenvolveu um kit que contém uma sonda de PCR de uma etapa para duas regiões do gene da fosfoproteína nucleocapsídica viral (N1 e N2) e para o gene da RNase P humana, para garantir que a extração de RNA seja bem-sucedida, diferindo do primeiro protocolo da OMS.

Chu e col. propuseram um outro fluxo de trabalho, que consiste no rastreio das amostras para o gene N, usando o gene ORF1b como confirmação. Se o último for negativo, o estudo é inconclusivo, e mais estudos sorológicos ou de sequenciamento de RNA deveriam ser realizados. Todos os ensaios têm uma alta sensibilidade e especificidade para a SARS-CoV-2, necessitando de um baixo limite de ciclos para um resultado positivo, e reatividade cruzada mínima com outros tipos de coronavírus.

Embora a RT-PCR tenha demonstrado detectar a presença viral em limiares baixos, é cedo no curso da doença para determinar a real sensibilidade do teste no COVID-19. Os resultados do ensaio podem sofrer alterações de acordo com a maneira como a amostra é tratada, o local em que a amostra foi colhida e o momento do teste. Isso pode significar que nem todos os pacientes negativos estão realmente livres de doenças.

Falsos negativos

Alguns estudos relataram casos de pacientes com resultado inicial negativo de PCR de uma amostra nasofaríngea, que mais tarde desenvolveram sintomas e depois testaram positivo em amostras de lavado broncoalveolar. Esta taxa de falsos negativos em fases iniciais é preocupante no rastreio da doença, e pode resultar em falha no isolamento tempestivo de pacientes. Além disso, a PCR pode ser positiva em saliva e swab nasofaríngeo nos primeiros 14 dias da doença e, em seguida, torna-se negativa, enquanto a PCR fecal pode detetar o vírus mais tarde e continuar positiva por períodos mais longos. Portanto, testes periódicos de diferentes amostras podem ajudar a aumentar a sensibilidade e a reduzir a taxa de falsos negativos.

Testes sorológicos

Os testes sorológicos são feitos no sangue para identificar anticorpos para um patógenio específico em um determinado momento. Como afirmado acima, a IgM representa uma infecção aguda, enquanto a IgG, crónica. Existem vários testes que podem ser realizados para avaliar a presença de anticorpos:

1) Teste de diagnóstico Rápido (RDT): é uma medida qualitativa da presença de anticorpos, com resultados em 30 minutos, que foi disponibilizado por meio de uma autorização de uso emergencial do FDA. De acordo com o rótulo, possui uma sensibilidade de 93,8% e uma especificidade de 95,6%;

2) Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA): é um teste que pode ser qualitativo ou quantitativo e utiliza amostras de sangue total, plasma ou soro. O teste utiliza uma placa revestida com proteína viral, onde as amostras são incubadas. Se os anticorpos estiverem presentes, eles ligam-se a esta proteína específica e este complexo proteína-anticorpo pode mais tarde ser detetado por ligação a um novo lote de anticorpos fluorescentes. Existem algumas preocupações sobre a reatividade cruzada de anticorpos contra SARS-CoV-2 e outros coronavírus.

3) Teste de neutralização: este teste pode dizer se os anticorpos são ativos contra o vírus. O vírus é cultivado em células VeroE6 e os pesquisadores podem quantificar os anticorpos que bloqueiam a replicação viral. Um estudo demonstrou que a IgG neutraliza o SARS-CoV-2 a uma diluição de 1:40-1:80, e também confirmou a neutralização cruzada com SARS-CoV em diluições 1:40. Os resultados deste teste podem levar dias e pode haver perda de anticorpos para proteínas virais não envolvidas na replicação viral.

Referências

EMA CONFIRMA COÁGULOS E POSSÍVEL TOMA DA VACINA!

EMA, Agência Europeia do Medicamento, confirma possível ligação da Vacina COVID-19 da AstraZeneca com casos muito raros de coágulos sanguíneos incomuns e plaquetas anormalmente baixas. É certo que os casos são raros mas as consequências deste efeito colateral são fatais pois dos afetados por estes tromboembolismos cerca de 24% morrem rapidamente.

É óbvio que o risco é pequeno em percentagem mas é, por exemplo, maior do que os menores de 30 anos apanharem a doença, segundo comunicado da autoridade de saúde do Reino Unido que decidiu não aplicar a vacina da Astrazeneca a menores de 30 anos… ou seja para estes mais vale apanhar a doença do que tomar esta vacina…!

Acresce que até agora, apenas para esta vacina, foi oficialmente confirmada pelas autoridades de saúde, uma possível ligação entre tromboembolismo grave e a toma da vacina.

A confirmação oficial deste efeito colateral fatal agora confirmado e que não estava descrito no resumo das características do medicamento aprovado pela EMA faz renascer das cinzas uma polémica alteração legal que torna difícil as farmacêuticas produtoras de vacinas serem responsabilizadas criminalmente por efeitos colaterais graves, como forma de evitar o desinvestimento em vacinas que há algumas décadas atrás esteve em risco, principalmente nos EUA.

Assim, parece pouco mas se as mortes continuarem a acontecer o risco da Astrazeneca ser processada pelas famílias dos falecidos ou associações destas famílias patrocinadas por escritórios de advogados, é cada vez maior e em tribunal uma vida perdida pode valer muitos milhões por família!

Comunicado da EMA (tradução)

O comité de segurança da EMA ou Comité de Avaliação de Risco de Farmacovigilância (PRAC -Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) concluiu hoje que coágulos sanguíneos incomuns com baixo teor de plaquetas devem ser listados como efeitos colaterais muito raros de Vaxzevria (anteriormente COVID-19 Vaccine AstraZeneca).

Para chegar a esta conclusão, o comité levou em consideração todas as evidências atualmente disponíveis, incluindo o conselho de um grupo de especialistas ad hoc.

A EMA recorda os profissionais de saúde e as pessoas que recebem a vacina para permanecerem cientes da possibilidade de casos muito raros de coágulos sanguíneos combinados com níveis baixos de plaquetas sanguíneas ocorrerem dentro de 2 semanas após a vacinação. Até agora, a maioria dos casos relatados ocorreu em mulheres com menos de 60 anos de idade nas 2 semanas seguintes à vacinação. Com base nas evidências atualmente disponíveis, os fatores de risco específicos não foram confirmados.

As pessoas que receberam a vacina devem procurar assistência médica imediatamente se desenvolverem sintomas desta combinação de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas (ver abaixo).

O PRAC observou que os coágulos sanguíneos ocorreram nas veias do cérebro (trombose do seio venoso cerebral, CVST) e no abdómen (trombose da veia esplâncnica) e nas artérias, juntamente com níveis baixos de plaquetas sanguíneas e por vezes hemorragia.

O Comité realizou uma análise aprofundada de 62 casos de trombose do seio venoso cerebral e 24 casos de trombose da veia esplâncnica relatados no banco de dados de segurança de medicamentos da UE (EudraVigilance) em 22 de março de 2021, 18 dos quais foram fatais. Os casos ocorreram principalmente de sistemas de notificação espontânea do EEA e do Reino Unido, onde cerca de 25 milhões de pessoas receberam a vacina.

COVID-19 está associado a um risco de hospitalização e morte. A combinação relatada de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas é muito rara e os benefícios gerais da vacina na prevenção de COVID-19 superam os riscos de efeitos colaterais.

A avaliação científica da EMA sustenta o uso seguro e eficaz das vacinas COVID-19. A utilização da vacina durante as campanhas de vacinação a nível nacional também terá em consideração a situação pandémica e a disponibilidade da vacina em cada Estado-Membro.

Coágulos e níveis baixos de plaquetas

Uma explicação plausível para a combinação de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas é uma resposta imunológica, levando a uma condição semelhante à observada algumas vezes em pacientes tratados com heparina (trombocitopenia induzida por heparina, HIT). O PRAC solicitou novos estudos e alterações aos já em andamento para fornecer mais informações e tomará as medidas adicionais necessárias.

O PRAC enfatiza a importância do pronto tratamento médico especializado. Ao reconhecer os sinais de coágulos sanguíneos e plaquetas sanguíneas baixas e tratá-los precocemente, os profissionais de saúde podem ajudar as pessoas afetadas na sua recuperação e evitar complicações.

Coágulos sintomas de perigo e alarme

Os pacientes devem procurar assistência médica imediatamente se apresentarem os seguintes sintomas:

  • Falta de ar,
  • Dor no peito,
  • Inchaço na perna,
  • Dor abdominal persistente (barriga),
  • Sintomas neurológicos, incluindo dores de cabeça graves e persistentes ou visão turva,
  • Pequenas manchas de sangue sob a pele (petéquias) além do local da injeção.

A Vaxzevria é uma das quatro vacinas autorizadas na UE para proteção contra COVID-19. Estudos mostram que é eficaz na prevenção da doença. Também reduz o risco de hospitalização e mortes por COVID-19. Como para todas as vacinas, a EMA continuará a monitorar a segurança e eficácia da vacina e a fornecer ao público as informações mais recentes.

Informações para profissionais de saúde

A EMA procedeu a uma revisão dos casos de trombose em combinação com trombocitopenia e, em alguns casos, sangramento, em pessoas que receberam Vaxzevria (anteriormente COVID-19 Vaccine AstraZeneca).

Esses tipos muito raros de trombose (com trombocitopenia) incluíam trombose venosa em locais incomuns, como trombose do seio venoso cerebral e trombose da veia esplâncnica, bem como trombose arterial.

A maioria dos casos relatados até agora ocorreu em mulheres com idade inferior a 60 anos. A maioria dos casos ocorreu dentro de 2 semanas após a pessoa receber a primeira dose. A experiência com a segunda dose é limitada.

Mecanismo possível

Quanto ao mecanismo, acredita-se que a vacina possa desencadear uma resposta imune levando a um distúrbio atípico do tipo trombocitopenia induzida por heparina. No momento, não é possível identificar fatores de risco específicos.

Os profissionais de saúde devem estar atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo e trombocitopenia para que possam tratar prontamente as pessoas afetadas de acordo com as diretrizes disponíveis.

Os profissionais de saúde devem dizer às pessoas que recebem a vacina que devem procurar atendimento médico se desenvolverem:
sintomas de coágulos sanguíneos, como falta de ar, dor no peito, inchaço nas pernas, dor abdominal persistente, sintomas neurológicos, como dores de cabeça graves e persistentes e visão turva. Também devem ter em atenção petéquias fora do local da vacinação após alguns dias.

Mais sobre o procedimento de revisão

Esta revisão foi efectuada no âmbito de um sinal de segurança, com um calendário acelerado. Um sinal de segurança é a informação sobre um evento adverso novo ou documentado de forma incompleta que é potencialmente causado por um medicamento, como uma vacina, e que justifica uma investigação mais aprofundada.

A revisão foi realizada pelo Comité de Avaliação de Risco de Farmacovigilância (PRAC) da EMA, o Comité responsável pela avaliação de questões de segurança para medicamentos humanos. O comité de medicina humana da EMA, CHMP, avaliará agora rapidamente todas as alterações necessárias nas informações do produto.

A avaliação científica da EMA sustenta o uso seguro e eficaz das vacinas COVID-19. As recomendações da EMA são a base sobre a qual cada Estado-Membro da UE irá conceber e implementar as suas próprias campanhas nacionais de vacinação. Isso pode variar de país para país, dependendo de suas necessidades e circunstâncias nacionais, como taxas de infeção, populações prioritárias, disponibilidade de vacina e taxas de hospitalização.

Vacinas Covid-19 quais as diferenças

Existem já no mercado diversas vacinas contra a Covid-19 mas afinal qual a diferença entre elas? quais os mecanismos de ação? Por que é diferente a vacina da Astrazeneca em comparação com a da Pfizer ou Moderna?

Clique na imagem seguinte para saber tudo!

Vacinas-Covid-19 qual a melho

METFORMINA ANTIDIABÉTICO ATRASA ENVELHECIMENTO?

Metformina (Metformin) é o medicamento mais usado para combater a diabetes… todos os dias na farmácia atendo doentes a tomar metformina! Mas será que também atrasa o envelhecimento? Será que também pode ser tomado por pessoas saudáveis para prevenir o envelhecimento? Se for verdade será incrível! Mas quais os efeitos secundários? Pode provocar hipoglicémia? Pode ser perigoso ou será seguro? Segundo o The American Journal of Gastroenterology e a nature.com este antidiabético mais usado no mundo poderá vir a ser o nome para o milagre que promete parar o tempo e fazer com que homens e mulheres vivam mais e sem doenças como Alzheimer ou Parkinson.

Neste artigo vou tratar os seguintes pontos de interesse:

  • Metformina o que é?
  • Medicamentos com metformina;
  • Nova descoberta sobre metformina;
  • Segredos do envelhecimento;
  • mTOR o que é?
  • Porque é tão importante o mTOR?
  • Diabéticos metformina e envelhecimento;
  • Como funciona a metformina na diabetes?
  • Vantagens, indicações e contra-indicações da metformina;
  • Acidose láctica;
  • Como tomar a metformina?

Metformina o que é?

A Metformina um medicamento antidiabético oral, da classe das biguanidas. É o medicamento mais usado para o controle glicémico nos doentes com  diabetes mellitus tipo 2, principalmente nos doentes com excesso de peso e obesos. A metformina e a glibenclamida (uma sulfonilureia) são os únicos antidiabéticos orais constantes da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.

Hipoglicémia

Hipoglicemia é uma condição em que a taxa de glicose no sangue diminui para valores inferiores ao normal ou seja abaixo de 70 mg/dl de sangue (3,9 mmol/l). Esta condição de saúde causa diversos sintomas, alguns bastante graves que se manifestam de forma súbita e no limite podem levar à morte. Entre os principais sintomas descritos estão os seguintes:

  • Desorientação,
  • Dificuldade em falar,
  • Estado de confusão,
  • Perda de consciência, 
  • Convulsões,
  • Fome, 
  • Sudação em excesso,
  • Tremores,
  • Fadiga.

Ao contrário das sulfonilureias, a outra classe de medicamentos mais utilizada contra o diabetes, a metformina não provoca hipoglicemia, pois não aumenta e não estimula a secreção de insulina (embora raríssimos casos de hipoglicemia após exercício físico intenso tenham sido relatados); portanto, é às vezes considerada um “normoglicemiante”.

Causas de hipoglicémia

A principal causa de hipoglicemia são os medicamentos antidiabéticos tais como a insulina e as sulfonilureias. O risco é maior em diabéticos que comem menos do que é habitual ou bebem bebidas alcoólicas. Entre outras possíveis causas de hipoglicémia estão as seguintes:

  • Insuficiência renal,
  • Alguns tumores como o insulinoma,
  • Doenças hepáticas, 
  • Hipotiroidismo, 
  • Inanição, 
  • Erro metabólico hereditário, 
  • Infeções graves, 
  • Hipoglicemia reativa,
  • Diversas drogas, incluindo álcool. 

A hipoglicemia pode também ocorrer em bebés de outro modo saudáveis que não tenham comido durante várias horas.

Medicamentos com metformina

Algumas das marcas de medicamentos mais conhecidos cuja composição é metformina são:

  • Risidon® (850mg e 1000mg)
  • Glucophage® (500mg)
  • Stagid® (700mg)

Estão já disponíveis vários medicamentos genéricos de metformina com dosagens de 500mg, 850mg e 1000mg.

[rad_rapidology_locked optin_id=optin_2][/rad_rapidology_locked]

Nova descoberta

O fármaco já foi testado em animais pelos investigadores de diversas universidades europeias e americanas, tendo demonstrado que consegue expandir o tempo de vida e desacelerar o envelhecimento. Agora, o próximo passo é ver se acontece o mesmo com os humanos. A substância química, que nos cenários mais otimistas pode aumentar o tempo de vida até aos 120 anos, está a ser já testada. 

Estudos:

Testes clínicos surpreendem!

Os ratos que receberam a metformina em laboratório viveram mais 40% e os seus ossos ficaram mais fortes!

Este medicamento, quando administrado em animais, já demonstrou um aumento da longevidade e da saúde, com resultados tão impressionantes que fizeram com que a agência norte-americana dos alimentos e medicamentos concedesse permissão para ser testado em humanos. O objetivo é deixar de combater as doenças isoladamente, tendo em conta que muitas delas são resultado da idade avançada. O combate é contra o envelhecimento, e não directamente contra as doenças sendo a principal meta fazer com que um septuagenário seja tão saudável quanto um quinquagenário.

Estudo: Metformin improves healthspan and lifespan in mice

Envelhecimento ou doenças?

Segundo o professor Gordon Lithgow do Buckinstitute for research on aging,  um dos responsáveis pelo estudo, a resposta a esta pergunta não é linear, no entanto se o alvo for o processo de envelhecimento e se atrasarmos esse envelhecimento, então desaceleram-se todas as doenças e patologias da velhice também. Isso é revolucionário, nunca aconteceu antes, mas há todos os motivos para pensar que é possível. Há 20 anos, o envelhecimento biológico era um mistério, agora, estamos a começar a aperceber-nos do que se passa.

Leia também: 5 segredos para retardar o envelhecimento!

O segredo do envelhecimento

O segredo está na marca genética, o ADN, que permite a cada célula funcionar corretamente ao longo dos anos como se ainda fosse nova. É isso que acontece, por exemplo, com alguns seres marinhos que nunca envelhecem (ex: lagosta; anémona-do-mar) e só não ocorre connosco porque, ao dividirmos as células milhões de vezes, aumentamos a probabilidade de criar e copiar erros.

O fármaco revelou ser eficaz para evitar erros que ocorrem na divisão de células. A metformina é a droga mais comum para os doentes com diabetes tipo 2. Um dos seus efeitos é aumentar a quantidade de moléculas de oxigénio existentes nas células, o que parece contrariar a deterioração que ocorre durante a divisão em novas células. Os testes que os cientistas belgas fizeram com zebras permitiram concluir que a droga, além de retardar o seu envelhecimento, tornava estes animais mais saudáveis.

mTOR inibidor

A metformina é um inbidor da proteína kinase mTOR (mechanistic Target of Rapamycin ou mammalian Target of Rapamycin ) ou seja mimetiza os efeitos da restrição calórica que já demonstrou, em inúmeras espécies animais, ser uma causa de retardamento do envelhecimento celular! Isto significa que a metformina mimetiza alguns dos efeitos benéficos conseguidos, por exemplo, com o Jejum Intermitente.

Leia também: Este jejum originou incríveis surpresas!

Excesso de estimulação mTOR é perigoso!

O Alvo mecanístico da Rapamicina (mTOR) coordena o crescimento e o metabolismo das células eucarióticas com as contribuições ambientais, incluindo nutrientes e fatores de crescimento. Uma extensa pesquisa nas últimas duas décadas estabeleceu um papel central para o mTOR na regulação de muitos processos celulares fundamentais, desde a síntese de proteínas até a autofagia, e a sinalização desregulada do mTOR está implicada na progressão do cancro e diabetes, bem como no processo de envelhecimento.

mTOR melhorsaude.org melhor blog de saude

mTOR

MTOR gene

O gene MTOR fornece instruções para a produção de uma proteína chamada mTOR. Esta proteína é encontrada em vários tipos de células em todo o corpo, incluindo células cerebrais. Ele interage com outras proteínas para formar dois grupos de proteínas distintos, denominados complexo mTOR 1 (mTORC1) e complexo mTOR 2 (mTORC2). Ambos os complexos transmitem sinais que direcionam a função das células.

A sinalização por meio de mTORC1 e mTORC2 regula a produção de proteínas, que influencia o crescimento, divisão e sobrevivência celular. Essa sinalização mTOR é especialmente importante para o crescimento e desenvolvimento do cérebro e desempenha um papel num processo denominado plasticidade sináptica, que é a capacidade das conexões entre as células nervosas (sinapses) de mudar e se adaptar ao longo do tempo em resposta à experiência. A plasticidade sináptica é crítica para a aprendizagem e a memória.

Consumo de proteína em excesso

Existem diversas razões para limitar o consumo de proteínas. A primeira razão  é que se comer mais proteína do que necessita, simplesmente transformará a maioria dessas calorias em açúcar e depois em gordura. Níveis maiores de açúcar no sangue também podem alimentar bactérias e leveduras patogénicas, como Candida albicans (candidíase) e estimular o desenvolvimento de células cancerígenas.

As proteínas em excesso podem ter um efeito estimulante sobre um importante caminho bioquímico chamado alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Esse caminho exerce um papel importante em diversos tipos de cancro. Quando diminui o consumo de proteína para exatamente o que o corpo precisa, o mTOR fica inibido, reduzindo as probabilidades de desenvolver cancro.

Além disso, quando consumimos muita proteína, necessitamos de remover mais resíduos de nitrogénio do sangue, o que causa stress  no fígado. Outra consequência pode ser a desidratação crónica, conforme descoberto num estudo realizado com atletas de resistência.

Diabéticos metformina e longevidade

Em 2014, um estudo da Universidade de Cardiff (Reino Unido) constatou que os diabéticos que tomavam o medicamento metformina viviam cerca de mais oito anos (15%) do que aqueles que não o tomavam. Esta conclusão intrigou tanto os investigadores que agora querem alargar os testes à população saudável.

Envelhecimento saudável hipóteses em estudo

Atualmente estão a ser estudados diversos alvos moleculares para restrição calórica e intervenções farmacológicas para um envelhecimento saudável. As imagens seguintes descrevem as principais vias em estudo, tais como:

  • Sirtuinas
  • AMPK
  • mTOR
  • Metformina
  • Resveratrol
  • Spermidina
  • Rapamicina
Fonte: de Cabo et al. (Cell, 2014)

Previsão do futuro

A esperança média de vida nos países desenvolvidos ronda os 80 anos de idade. Se for possivel, como esperam os cientistas, aumentar 1,5 vezes essa média então, num cenário optimista, os humanos podem viver até aos 120 anos, em média!

Gordon Lithgow acredita que o elixir da juventude pode, nas próximas décadas, vir em formato de vacina e que este medicamento até poderá vir a curar o cancro. “Se curássemos apenas o cancro, a esperança de vida cresceria só três anos, porque algo estaria por trás dessa patologia. Mas se desacelerarmos o processo de envelhecimento, podemos melhorar drasticamente a forma como as pessoas vivem”.

Risco de diabetes teste melhorsaude.org

Diabetes, como funciona a metformina?

Ao contrário da diabetes tipo 1 que é causada por deficiência de insulina, a diabetes tipo 2 ocorre por uma resistência do organismo à ação da insulina, que circula no sangue mas não consegue exercer os seus efeitos. Esta característica da diabetes tipo 2 permite que seja tratada inicialmente não com insulina, mas com drogas por via oral, chamados de antidiabéticos orais (também chamados de hipoglicemiantes orais).

Entre os antidiabéticos orais, o mais usado atualmente é o cloridrato de metformina, ou simplesmente, metformina, que é uma droga que só funciona nos doentes que conseguem produzir insulina, sendo, assim, ineficaz na diabetes tipo 1.

A metformina ajuda a controlar a glicémia na diabetes tipo 2 através de três mecanismos:

  • Reduz a produção de glicose pelo fígado, inibindo enzimas mitocondriais hepáticas que prejudicam/inibem a gluconeogenese (produção de glucose) provocando desta forma uma diminuição da glucose plamática. Este mecanismo origina a produção de ácido láctico em pequenas quantidades. Além disso também promove a conversão de glucose em lactato na vasculatura esplâncnica.
  • Aumenta a sensibilidade dos tecidos, principalmente dos músculos, à insulina. A metformina não aumenta a produção de insulina, mas sim otimiza a ação da insulina já produzida.
  • Reduz a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal.

A metformina é a droga de escolha para doentes diabéticos e obesos, pois a mesma não está associada a ganho de peso, como acontece, por exemplo, com a insulina e outros antidiabéticos orais. Ao contrário do que algumas pessoas pensam, a metformina não emagrece ninguém e não deve ser usada como droga para se perder peso.

Vantagens da metformina

A metformina também apresenta os seguintes efeitos benéficos:

  • Leve redução dos níveis de colesterol LDL,
  • Leve redução de triglicerídeos,
  • Pode ser usada com segurança no tratamento do diabetes gestacional.
  • Efeito preventivo de tromboses

Estudo:

Indicações terapêuticas

A única doença que tem indicação formal para ser tratada com metformina é o diabetes tipo 2, porém, algumas outras que também apresentam resistência dos tecidos à ação da insulina têm sido tratadas com metformina. Entre elas podemos citar:

  • Síndrome dos ovários policísticos: o uso da metformina parece ser benéfico, principalmente se a doente tiver excesso de peso,
  • Esteatose hepática: a metformina parece reduzir o grau de inflamação do fígado.

Contra-indicações

A metformina é uma droga com pouquíssimas contra-indicações, mas uma delas é muito importante por ser uma situação frequente em pacientes com diabetes:

  • A insuficiência renal.

A metformina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal, principalmente se a creatinina estiver acima de 1,5 mg/dl (ou filtração glomerular menor que 50 ml/min).

Doentes com doença hepática (fígado) grave também não devem tomar metformina.

Efeitos adversos ou secundários

A metformina é uma droga geralmente bem tolerada se for respeitada a contra-indicação para insuficientes renais e também em doentes com maior sensibilidade gastrointestinal. Entre os efeitos colaterais mais comuns estão:

  • Diarreia,
  • Náuseas,
  • Gosto metálico na boca.

Acidose láctica

A acidose láctica (aumento do ácido láctico no sangue) é uma complicação rara, mas grave, que ocorre geralmente em doentes com insuficiência renal avançada que permanecem a usar a metformina.

Esta acidose láctica pode ocorrer por causa do mecanismo de acção já atrás descrito:

  • A metformina enibe enzimas mitocondriais hepáticas que prejudicam/inibem a gluconeogenese (produção de glucose) provocando desta forma uma diminuição da glucose plamática. Este mecanismo origina a produção de ácido láctico em pequenas quantidades. Além disso também promove a conversão de glucose em lactato na vasculatura esplâncnica.

A hipoglicemia (baixa de glicose no sangue), efeito colateral comum dos outros hipoglicemiantes orais e da insulina, é rara com a metformina.

Posologia

MEDICAMENTOS PARA A DIABETES melhorsaude.org

A metformina é vendida em comprimidos de 500 mg, 700mg, 850 mg e 1000 mg. O comprimido é geralmente tomado 2 ou 3 vezes por dia e a  dose máxima recomendada é 2550 mg/dia. Já existem formulações de liberação lenta que podem ser tomadas apenas 1x por dia. A metformina deve ser tomada junto às refeições e o comprimido deve ser engolido por inteiro, evitando parti-lo ou mastigá-lo.

Concluindo

A pesquisa anti envelhecimento, depois de muitos anos estagnada, com resultados pouco visíveis para aplicação prática, está a agora à beira de conseguir dar um salto de gigante! Já eram conhecidos alguns estudos sobre hábitos do nosso quotidiano que potenciavam o estado de boa saúde durante mais anos, no entanto substâncias que pudessem ser tomadas para evitar o avanço do processo de envelhecimento eram matéria de ficção cientifica! Esta descoberta sobre os efeitos da metformina pode de facto tornar real, nas próximas décadas, a aspiração de viver com qualidade de vida até aos 120 anos, principalmente por se tratar de uma substância já amplamente utilizada nos seres humanos no tratamento da diabetes. Quem diria que assistiríamos, nas nossas vidas, ao início do desenvolvimento real de uma espécie de “elixir da juventude”? Para o bem e para o mal vivemos tempos verdadeiramente espantosos na evolução da ciência e da medicina em particular!

Fique bem!

Franklim Fernandes

Bibliografia:

Por favor PARTILHE ESTE ARTIGO

Diabetes melhorsaude.org melhor blog de saude
Açúcar a verdade escondida MELHORSAUDE.ORG MELHOR BLOG DE SAUDE

VACINAS COVID PERIGOS E TODA A VERDADE

Vacinas Covid-19 vacinas RNA e DNA diferenças, vantagens e perigos, toda a verdade! Como funcionam estas vacinas? Quais as vantagens? Quais os perigos e polémicas? O que dizem os céticos anti-vacinas? Quais as vacinas Covid-19 já em fase de aprovação? Quais os preços já anunciados?

Qual a melhor vacina Covid-19? Sim no final do artigo respondo sem rodeios a esta questão!

As empresas farmacêuticas Pfizer (americada) e BioNTech (alemã), Moderna (americana) e AstraZeneca/Oxford (Inglesa) anunciaram em Novembro de 2020, que as suas vacinas contra a covid-19, eram capazes de prevenir a doença Covid-19 em mais de 90% (Pfizer e Moderna) e 70% a 90% (AstraZeneca/Oxford) das pessoas vacinadas. A Janssen/Johnson anunciou 66,1% a 66,9% de eficácia no documento de autorização para uso de emergência, aprovado pela FDA dos EUA, em 27 de Fevereiro de 2021.

Segundo estes laboratórios, nenhum efeito adverso grave devido à vacina foi descrito até ao momento nos estudos clínicos, após vários milhares de voluntários terem sido injetados e muitos mais milhares efetivamente já vacinados em vários países.

Será que podemos mesmo confiar na informação apenas dos laboratórios que são parte interessada no “negócio”? O que importa de facto analizar? Afinal até agora qual será… provavelmente, a melhor vacina!

Este é mais um artigo detalhado com informação relevante e recente para que possa, de maneira mais conhecedora, formar a sua própria opinião sobre um assunto que a todos nos afeta!

Leia também: Estes medicamentos e suplementos contra a Covid-19 salvaram vidas! Sabia que alguns deles podes comprar na Farmácia?

O seguinte índice inicial deste artigo ajuda-te a identificar a estrutura do texto e saltar, se desejares, para os temas que mais te interessam.

Neste artigo vou tratar os seguintes temas:

  • Tabela das vacinas mais avançadas;
  • Documentos informativos oficiais;
  • Resposta imune como funciona?
  • Vacina comum como funciona?
  • Tipos de vacinas
  • Vacinas vivas atenuadas
  • Vacinas inativadas
  • Vacinas de subunidades proteicas
  • Vacinas de partículas semelhantes a vírus
  • Vacinas de toxoides
  • Vacinas de vetor viral
  • Plano Nacional de Vacinação 2020 (PNV 2020)
  • Vacinas extra PNV 2020
  • Vacinas de DNA e RNA (genéticas)
  • Vacinas de DNA vantagens perigos e problemas
  • Polémicas e céticos das vacinas de DNA
  • Polémicas vias de administração
  • Vacinas de RNA vantagens e problemas
  • Temperatura de conservação e logística de distribuição
  • Vacinas da Covid-19 quais as que estão prontas ou quase?
  • Quais os preços já divulgados?
  • Segurança e aprovação oficial.
  • Qual a melhor vacina Covid-19?

[rad_rapidology_locked optin_id=”optin_2″] content [/rad_rapidology_locked]

Tabela de vacinas Covid-19 mais avançadas

Segundo a Organização Mundial de Saúde são 11 as vacinas em fase final de estudos clínicos prontas ou quase prontas para aprovação das entidades reguladoras do medicamento.

Descrevo de seguida quais são essas vacinas, laboratórios responsáveis pelo seu desenvolvimento, países de origem, temperatura de conservação, eficácia e qual o tipo de vacina.

Laboratório/Vacina
Nacionalidade
Temperatura
de conservação
EficáciaTipo de
vacina
Pfizer/BioNTech/Fosun
EUA/Alemanha/China
-70ºC95%mRNA
Moderna/NIAID
EUA
-20ºC94,1%mRNA
Oxford/AstraZeneca
Reino Unido/Suécia
2ºC a 8ºC70%Vetor viral não replicante
Gamaleya Research Institute (Sputnik V)
Russia
2ºC a 8ºC95%Vetor viral não replicante
Janssen Biotech/ Johnson & Johnson
Bélgica/EUA
2ºC a 8ºC66,1% a 66,9%Vetor viral não replicante
CanSino Biological Inc.
China
2ºC a 8ºCNDVetor viral não replicante
Novavax
EUA
2ºC a 8ºCNDSubunidade proteica
Sinovac (CoronaVac)
China
2ºC a 8ºC97%Vírus
inativado
Sinopharm/Beijing Institute of Biological
Products
China
2ºC a 8ºCNDVírus
inativado
Sinopharm/Wuhan Institute of Biological
Products
China
2ºC a 8ºCNDVírus
inativado
Bharat Biotech
India
2ºC a 8ºCNDVírus
inativado
Fontes: Organização Mundial de Saúde (OMS). ND significa não divulgado.

Pfizer/BioNTech

A Pfizer irá distribuir a vacina Comirnaty em contentores especiais que mantêm a sua temperatura durante duas semanas, segundo uma especialista do Centro para o Controlo e Prevenção de Doenças, Janell Routh, dizendo que para já não está a ser recomendado que hospitais ou clínicas comprem equipamento especial.

Moderna

A vacina da Moderna parece ser mais estável no que concerne à temperatura mas também é claro que vai precisar de uma rigorosa cadeia de frio, não se sabendo ainda detalhes mais rigorosos sobre as temperaturas que devem ser asseguradas na sua distribuição e armazenamento que no entanto deve estar próxima dos -20ºC.

AstraZeneca/Oxford

Já a vacina da AstraZeneca/Oxford necessita apenas de um intervalo de refrigeração comum entre os 2ºC a 8ºC habituais (temperatura conseguida num frigorífico normal) sendo a mais barata das três vacinas em fase mais avançada. Embora aparentemente a eficácia seja menor que as da Pfizer e Moderna, a temperatura e o preço (ver final deste artigo) conferem-lhe uma enorme vantagem competitiva!

Janssen Biotech / Johnson & Johnson

A vacina anti-Covid desenvolvida pela Janssen-Cilag, o laboratório belga que pertence à Johnson & Johnson, foi considerada segura e eficaz pela Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (Food and Drug Administration – FDA) que em 27 de Fevereiro de 2021 atribuiu uma autorização para uso de emergência, Os pontos mai relevantes são os seguintes:

  • Eficácia 66,9% na prevenção de formas moderadas de Covid-19 e 66,1% nas formas severas/criticas;
  • Temperatura de armazenamento de 2ºC a 8ºC;
  • Dose única de 0,5ml;
  • Efeitos adversos mais frequentes são dor no local da aplicação, dor de cabeça, fadiga, mialgia, náuseas, eritema e inchaço no local da aplicação.
  • Existiram alguns casos de anafilaxia durante os estudos clínicos;
  • Preço 10 USD por dose,

Documentos de aprovação da FDA dos EUA:

FDA – Janssen COVID-19 Vaccine Frequently Asked Questions

Vacinas contra a covid-19

Há 40 vacinas genéticas entre as 187 que estão a ser desenvolvidas contra a covid-19, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Dez já são testadas em humanos e duas estão na última etapa desta parte da pesquisa.

Pode consultar os relatórios que vão sendo actualizados pela OMS clicando na imagem seguinte.

Vacinas Covid-19 prontas e fase 3

Descrevo de seguida, segundo relatório de Organização Mundial de Saúde (OMS) a lista de 11 vacinas já em fase 3 (última fase) de estudos clínicos ou seja as mais adiantadas e quase prontas para aprovação de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) das mais importantes agências mundiais do medicamento como a FDA (americana) e a EMA (europeia). Algumas destas vacinas, entretanto já estão aprovadas para uso de emergência e a ser aplicadas na população com maior risco de contrair doença grave por COVID-19.

Vacina Covi-19
Laboratório/Produtor

Nacionalidade
Plataforma da
Vacina
Tipo de vacinaDosesDias entre dosesVia de administração
Sinovac (CoronaVac) (China)InativadaInativada214IM
Wuhan Institute of Biological
Products/Sinopharm (China)
InativadaInativada221IM
Beijing Institute of Biological
Products/Sinopharm (China)
InativadaInativada221IM
Bharat Biotech (Índia)InativadaVirião completo inativado228IM
University of Oxford/AstraZeneca (Reino Unido/Suécia)Vetor viral não-replicanteChAdOx1-S228IM
CanSino Biological Inc./Beijing Institute
of Biotechnology (China)
Vetor viral não-replicanteVetor tipo 5 Adenovirus10IM
Gamaleya Research Institute (Sputnik V) RussiaVetor viral não-replicanteAdeno-based (rAd26-S+rAd5-S)221IM
Janssen/Johnson & Johnson Pharmaceutical Companies (Bélgica e EUA)Vetor viral não-replicanteAdenovirus Type 26 vector1
0
IM
Novavax (EUA)Subunidades proteicasFull length recombinant SARS
CoV-2 glycoprotein nanoparticle
vaccine adjuvanted with Matrix M
221IM
Moderna/NIAID (EUA)RNALNP-encapsulated mRNA228IM
Pfizer/BioNTech/Fosun Pharma (EUA/Alemanha/China)RNA3 LNP-mRNAs228IM
Fonte: Organização Mundial da Saúde (OMS). IM significa intramuscular.

Preços das vacinas

Alguns laboratórios começaram já a revelar o preço ou intervalo de preços das suas vacinas. Descrevo de seguida os preços de algumas das vacinas covid-19 mais faladas, segundo o Business Standard.

Vacina/laboratórioPreço por dose (USD)Doses
Moderna coronavirus vaccine$372
Pfizer/BioNTech coronavirus vaccine$202
Oxford/ AstraZeneca coronavirus vaccine$3 a $42
Jassen/Johnson & Johnson Covid-19 vaccine$101
Russia Sputnik V coronavirus vaccineNão anunciado2
Covaxin India coronavirus vaccine$1,35 (100 rupias)ND
Novavax coronavirus vaccine NVX-CoV2373$162
Fonte: Business Standard ND significa informação não disponível

No final do artigo descrevo as razões da minha escolha para melhor vacina anti Covid-19. Se tem curiosidade deslize já até ao fim deste artigo que vai sendo constantemente atualizado e já mudou a escolha acertada em função dos efeitos colaterais entretanto conhecidos.

Resposta imune como funciona?

Afinal, em termos simples, como responde o nosso sitema imunitário à entrada de um novo vírus? Como se forma a memória imunitária e passa a reconhecer o vírus? A imagem seguinte descreve de forma clara e simplificada esse mecanismo.

Leia também: Este é o TOP 10 medicamentos contra a Covid-19!

Vacina comum como funciona?

A primeira vacina foi criada pelo médico britânico Edward Jenner há pouco mais de 220 anos, na passagem do século 18 para o século 19, para prevenir a varíola.

As vacinas que até agora usavamos envolviam a administração no nosso organismo do vírus ou bactéria (ou parte desses micoorganismos) causadores da doença que desejamos ficar imunes, de forma a causar uma reação do nosso sistema imunitário que a partir desse momento reconhecia uma nova ameaça e passava a responder combatendo esses vírus ou bactérias e evitando a sua reprodução e respectiva doença.

Leia também: Isto é o que torna o sistema imunitário mais forte… toda a verdade!

Para estas vacinas serem seguras, no caso dos vírus e bactérias, antes de nos serem administrados na forma de vacinas, são enfraquecidos na sua capacidade de causar doença (vacinas vivas atenuadas) ou inativados para serem incapazes de se reproduzir no nosso organismo (vacinas mortas inativadas).

Também existem as chamadas vacinas de subunidades. Nestas apenas fragmentos característicos de um vírus, como por exemplo uma proteína da superfície do vírus, são produzidos em laboratório e purificados para serem usados na vacina.

Existem também vacinas de toxoides em que a doença é causada não pela bactéria mas por uma tooxina por ela produzida, como é o caso das vacinas contra a difteria e tétano.

Mais recentemente surgiram as vacinas de vetor viral não- replicante, as vacinas de DNA e as vacinas de RNA.

Resumindo, no decurso da história das vacinas, os cientistas inventaram os seguintes tipos de vacinas:

Vacinas de vírus ou bactérias– Vivas atenuadas
– Inativadas ou mortas
Vacinas de base proteica– Subunidades proteicas
– Partículas semelhantes a vírus
Vacinas toxoides– Imitam a toxina que causa a doença
Vacinas de vetor viral– Replicante
– Não-replicante
Vacinas de ácido nucleico ou genéticas– DNA
– RNA (mais recentes)
Tipos de vacinas

Leia também: Este é o novo plano nacional de vacinação desde os 2 meses até aos 120 anos de idade!

Vacinas vivas atenuadas e vacinas inativadas

Existem já 4 vacinas inativadas anti-Covid-19 em fase 3 de estudos clínicos. São elas as seguintes:

  • Sinovac;
  • Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm;
  • Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm;
  • Bharat Biotech.
Vacinas vivas atenuadas e vacinas inactivadas ou mortas.

Vacinas de subunidades proteicas

Neste tipo de vacina, proteínas do coronavírus são injetadas diretamente no corpo. Da mesma forma, fragmentos ou invólucros de proteínas que imitam a estrutura do vírus também podem ser usados.

A maioria delas imita a proteína spike (espícula), que desempenha papel determinante no processo de entrada vírus na célula, por meio da ligação com o receptor ACE2.

Esse tipo de vacina requer adjuvantes para estimular o sistema imune, bem como múltiplas doses.

Existe já uma vacina deste tipo anti-covid-19 em fase 3 de estudos clínicos. É a seguinte:

  • Novavax.

Vacinas de partículas semelhantes a vírus

Estas são também vacinas de base proteica que utilizam partículas semelhantes a vírus, que imitam um invólucro contendo a estrutura externa viral, porém sem o conteúdo interior.

Estas partículas não são capazes de causar infecção pois não possuem material genético do interior do vírus. Têm a capacidade de gerar uma forte resposta imune, mas são difíceis de ser produzidas.

Vacina de vetor viral

Nas vacinas que utilizam vetores virais, um vírus como o do sarampo ou um adenovírus é geneticamente modificado para produzir ou transportar até às células, as proteínas do coronavírus. 

Esses vírus estão enfraquecidos e não podem causar doenças. Existem dois tipos:

  • Replicante – que ainda se podem replicar dentro das células;
  • Não-replicante – que perderam o poder replicante porque os genes principais foram desativados.

Existem já em fase 3 de estudos clínicos 4 vacinas anti-covid de vetor viral não-replicante. são elas:

  • University of Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1-S, 2 doses. IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);
  • CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology;
  • Gamaleya Research Institute;
  • Janssen/Johnson & Johnson (Adenovirus Type 26 vector, 1 ou 2 doses, IM, com 2ª dose 56 dias após a 1ª dose).

Vacina Covid-19 AstraZeneca/Universidade de Oxford

Por exemplo, a vacina da Universidade de Oxford para a Covid-19 é feita com um vector viral não-replicante que utiliza um adenovírus de chimpanzés que foi modificado para ficar inofensivo, que não se replica e entrega nas células humanas um fragmento de material genético do novo coronavírus, induzindo-as a produzir uma proteína semlehante à existente no vírus do SARS-CoV-2.

Segundo informação publicada no jornal Público, a plataforma do vector viral com o adenovírus que a nova vacina de Oxford usa já existe desde 1991, segundo Adrian Hill.

Hill trabalhou com Sarah Gilbert, outra especialista, para aperfeiçoar a tecnologia, o que envolveu usar o vírus da constipação de chimpanzés como o vector através do qual se entregam as instruções de produção da proteína do vírus que se procura imitar, em testes com doenças como a gripe, a síndrome respiratória do Médio Oriente (MERS) e o Ébola durante a última década. A esperança era que isto se provasse útil um dia contra uma ou mais doenças mortíferas.

A pandemia virou o seu foco para o novo coronavírus, o SARS-CoV-2, em Janeiro de 2020. A vice-reitora da Universidade de Oxford, Louise Richardson, foi informada sobre o trabalho de Gilbert que parecia promissor para combater o novo coronavírus, mas que a investigação estava a ser levada a cabo sem fundos.

A universidade ofereceu um milhão de libras (cerca de 1,12 milhões de euros) para financiar a investigação até que obtivessem mais financiamento, contou Louise Richardson, o que aconteceu quando o Governo britânico e a AstraZeneca se entenderam em Maio.

Plano Nacional de Vacinação

Em Portugal fazem parte do Plano Nacional de Vacinação recomendado 11 vacinas essenciais aplicadas gratuitamente no Serviço Nacional de Saúde (SNS). A imagem seguinte descreve o plano completo de vacinação recomendado.

Fonte: Direção Geral de Saúde (DGS). Plano Nacional de Vacinação 2020.

Vacinas extra PNV 2020

Apesar de Portugal ter um excelente plano nacional de vacinação (PNV) existem ainda vacinas recentes mas importantes que estão fora desse plano, principalmente por razões orçamentais.

Vacinas de DNA e RNA

As vacinas de DNA e RNA ou vacinas de ácido nucleico, também denominadas vacinas genéticas são um mundo novo no campo da vacinação em larga escala! Em vez de injetar em nós um vírus ou parte dele, o nosso próprio organismo é “programado” para produzir a proteína do vírus, contra a qual o nosso sistema imunitário vai depois reagir e criar memória imunitária.

Neste tipo de vacina, o ácido nucleico é inserido nas células humanas, que produzem cópias de alguma proteína do vírus. A maioria dessas vacinas codifica a proteína spike do vírus.

Esse fragmento de código genético denomina-se plasmídeo. Neste caso os cientistas identificam a parte do código genético viral que carrega as instruções para a fabricação dessa proteína viral e criam um veiculo de transporte estável (por vezes outro vírus ou um veículo lipídico) para carregar essa “peça genética viral”, plasmídeo, para dentro do nosso organismo e das nossas células.

São vacinas fáceis de desenvolver, porque envolvem apenas o material genético, e não o vírus. No entanto, esta é uma tecnologia que nunca foi usada em nenhuma vacina atualmente licenciada e aprovada pelas autoridades do medicamento como a FDA agência do medicamento norte americana e a EMA agência do medicamento europeia. Assim falta ainda comprovar oficialmente a sua eficácia.

Os termos genéticos mais usados significam o seguinte:

  • DNA (sigla inglesa) ou ADN (sigla portuguesa) significa Àcido Desoxirribonucleico ;
  • RNA (sigla inglesa) ou ARN (sigla portuguesa) significa Àcido Ribonucleico;
  • mRNA significa Àcido Ribonucleico mensageiro.

Plasmídeo

Plasmídeos são moléculas circulares duplas de DNA capazes de se reproduzir independentemente do DNA cromossómico. Ocorrem geralmente em bactérias e por vezes também em organismos eucarióticos unicelulares e células de eucariotas superiores.

O tamanho de um plasmídeo é bastante diverso variando entre poucos milhares a mais de cem mil pares de bases. Numa única célula, podem existir uma ou várias dezenas de cópias de um mesmo plasmídeo.

A replicação do DNA plasmídico é feita pela mesma maquinaria celular que realiza a replicação do DNA cromossómico, à mesma velocidade ou a uma velocidade superior (o que provoca um número elevado de cópias do plasmídeo na célula).  Os plasmídeos replicam-se de forma independente do DNA cromossómico mas a sua replicação dá-se a cada divisão celular de forma a conservar pelo menos uma cópia em cada célula-filha.

Mecanismo de ação

Depois de absorvidas pelas nossas células, vai funcionar como um manual de instruções para a produção da proteína do vírus. A célula fabrica essa proteína e exibe-a na sua superfície ou liberta-a na corrente sanguínea, estimulando e “alertando” o nosso sistema imunitário.

Existem em fase 3 de estudos clínicos apenas 2 vacinas de RNA anti-covid-19, são elas:

  • Moderna/NIAID (LNP-encapsulated mRNA, 2 doses, IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);
  • BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer (3 LNP-mRNAs, 2 doses, IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);

Vantagens das vacinas genéticas

No caso das comuns vacinas atenuadas ou inativadas, é preciso cultivar uma grande quantidade de vírus para usá-los como matéria prima. Com as vacinas genéticas basta criar em laboratório a sequência genética desejada. Isto exige uma estrutura de produção mais simples e provavelmente com menores custos de produção.

Este tipo de vacina pode ser produzida mais rapidamente em grande escala e também é mais flexivel ou seja podem ser rapidamente adaptadas se o SARS-CoV-2 sofrer mutações perigosas.

As vacinas genéticas eliminam o risco da pessoa vacinada ficar doente, o que pode acontecer em pacientes imunodeprimidos quando são usadas vacinas com os vírus atenuados.

O tempo necessário para desenvolver uma vacina também diminui drasticamente. Normalmente, leva-se meses para ter uma vacina pronta para os primeiros testes. Com a vacinas genéticas, pode demorar apenas algumas semanas.

A Moderna levou 42 dias do momento em que recebeu a sequência genética do vírus até começar os estudos da vacina contra a covid-19. Isso é quase impossível com outras tecnologias.

Os testes mostraram, até agora, que as vacinas genéticas contra a covid-19 geraram uma reação do sistema imunológico pelo menos tão boa quanto a de outras candidatas não genéticas. Assim elas não são apenas mais seguras e relativamente baratas de produzir, mas bastante eficazes.

Vacinas de DNA

Se estas vacinas têm tantas vantagens, porque é que ainda não há nenhuma aprovada para o uso em humanos?

Trata-se de uma tecnologia é recente. As vacinas genéticas estão a ser desenvolvidas há cerca de 30 anos mas só recentemente começaram a dar resultados positivos e garantias de utilização segura e eficaz.

No início, os cinentistas acreditavam que seria melhor fazer este tipo de vacina usando DNA, a molécula que guarda todas as informações genéticas de um organismo sendo usada pelas nossas células para produzir as proteínas essenciais à nossa sobrevivência.

No entanto nesse processo de produção proteica o DNA precisa de ser transformado em moléculas de RNA, que transporta essas instruções até à parte da célula onde as proteínas são produzidas.

Os cientistas acreditavam que, ao injetar o DNA do vírus em nós, ele poderia ser absorvido pelas nossas células e transformado em RNA para produzir a proteína desse microorganismo, dando assim início à reação imune do nosso corpo.

No entanto os testes feitos até agora mostraram que as vacinas de DNA não produzem uma resposta imunológica suficientemente forte em humanos.

Vantagens das vacinas de DNA

São diversas as vantagens das vacinas de DNA se conseguirem ser estáveis e seguras. Descrevo de seguida as principais.

Desenho– Sequências podem ser rapidamente clonadas e modificadas
– Altamente flexivel, podendo codificar vários tipos de proteínas como antigéneos virais ou bacterianos e proteínas imunoreguladoras
Produção– Produção e formulação rápidas
– Reproduzivel em larga escala
– Baixo custo e fácil de produzir
Segurança– Não reverte para forma virulenta ao contrário das vacinas atenuadas
– Não foram observados efeitos adversos significativos nos ensaios clínicos já efectuados.
Estabilidade– Estável à temperatura ambiente ao contrário das vacinas de RNA
– Longo tempo de armazenamento.
Mobilidade– Facilidade de armazenamento
– Facil transporte
– Não necessitam cadeia de frio.
Imunogenicidade– Indução de resposta imune celular (celulas T) e humoral (celulas B) específicas para os antigénios testados.

Polémicos riscos e problemas

Os céticos deste tipo de vacinas de DNA alegam os riscos associados à manipulação do nosso material genético celular com consequências ainda imprevisiveis para a nossa saúde a médio e longo prazo. De facto as vacinas de DNA podem apresentar alguns problemas e riscos descritos no quadro seguinte.

Integração no DNA celularA integração poderia causar mutagénese de inserção, instabilidade cromossómica ou ativação/inativação de genes supressores de tumor. Não foi detectável em níveis relevantes → abaixo da frequência de mutação espontânea. Contudo vetores modificados ou métodos para aumentar a imunogenicidade (adjuvante e transfecção) poderiam aumentar as probabilidades de integração. Assim, há necessidade de mais estudos.
Resposta autoimune (DNA)A introdução do DNA e um plasmídeo poderia levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Estudos pré-clínicos em primatas não humanos e humanos não detectaram aumento de anticorpos anti-DNA ou anti-núcleo.
Resistência aos antibióticosA produção das vacinas de DNA envolve a seleção de bactérias que contêm o plasmídeo recombinante usando a resistência a antibióticos, que é conferida por um gene presente neste plasmídeo. Sendo que alguns plasmídeos contêm o gene de resistência à canamicina, um antibiótico pouco usado no tratamento de infecções em humanos. Estratégias alternativas estão a ser desenvolvidas substituindo a seleção com antibiótico por outros tipos de seleção para o uso em humanos.
Baixa imunogenicidade em humanos e animais de grande porteOs plasmídeos de DNA de primeira geração promoveram níveis baixos de resposta de células T e B e memória celular em humanos e primatas não humanos de grande porte. Entretanto, novas formulações de adjuvantes, sistemas de libertação de DNA e sistema o “prime-boost” estão em desenvolvimento para melhorar essa resposta.

Vacinas de RNA perigos e problemas

Como alternativa ao uso de DNA na vacina os cientistas tentam usar diretamente o RNA. No entanto existe um problema sério… é que essa molécula é capaz de gerar uma inflamação demasiado forte no organismo humano que pode no limite ser fatal!

O RNA também é muito mais instável do que o DNA e degrada-se facilmente no nosso organismo pois temos imensas enzimas que atacam o RNA. Assim para ser injectado no nosso corpo o RNA tem que ser protegido da ação destruidora dessas enzimas.

A instabilidade do RNA também pode exigir para uma vacina viável, que a cadeia de frio seja efectuada a uma temperatura muito mais baixa que o habitual. Assim o transporte em cadeia de frio sem falhas obriga a um esforço acrescido dessa logística de conservação e transporte até ao local de aplicação.

Como exemplo a Pfizer anunciou que a sua vacina de RNA anti-covid19 pode necessitar de refrigeração até -70ºC para manter a sua estabilidade!

Proteção do RNA

Nos últimos 15 anos, os cientistas desenvolveram uma espécie de envelope para proteger o RNA. Também conseguiram reduzir o potencial inflamatório do RNA. Assim os passos decisivos na grande evolução destas vacinas nos últimos meses é a tecnologia para estabilização do envelope protetor do RNA e a mitigação do seu poder inflamatório para níveis aceitáveis e compativeis com uma vacina que seja segura para uso humano.

Temperatura de conservação

A vacina contra a covid-19 desenvolvida pela Pfizer e pela BioNTech tem uma eficácia superior a 90% e está a ser vista com esperança em todo o mundo, mas até ela chegar é preciso enfrentar os problemas logísticos da sua distribuição. E a Organização Mundial de Saúde (OMS) alerta que nenhum país está preparado para armazenar a vacina.

Esta vacina precisa de ser mantida e transportada a uma temperatura de -70ºC e pode aguentar apenas cinco dias a temperaturas entre os 2ºC e os 8.ª . Com termo de comparação, a vacina da gripe comum aplicada anualmente, pode ser armazenada num frigorífico comum.

Distribuição como vai funcionar?

Já existe uma ideia de como será feita a distribuição nos EUA e no mundo. A vacina Pfizer distribuída nos EUA será fabricada na sua principal fábrica, em Kalamazoo, no Michigan. Na Europa, o centro de distribuição está em Puurs, na Bélgica. Toda a logistica exigirá um imenso esforço de coordenação para que não se percam muitas doses da vacina por quebra da cadeia de frio.

Contentores termais serão cheios de gelo seco (dióxido de carbono sólido) e 975 frascos da vacina, sendo que cada um contém cinco doses, num total de 4875, segundo disse a Pfizer à AFP.

Todos os dias, seis camiões vão levar essas doses para transportadoras como a FedEx, UPS ou DHL, que as distribuírão pelos EUA num ou dois dias e, no resto do mundo, em três dias. A empresa espera uma média de 20 voos de carga diários para todo o mundo.

A FedEx teve que obter permissão especial das autoridades de aviação civil para transportar tanto gelo seco, já que este pode ser um perigo para a tripulação se passar pelo processo de sublimação, do dióxido de carbono do estado sólido para o gasoso.

Assim que as caixas chegarem ao destino, podem ser abertas por pouco tempo apenas duas vezes por dia, pelo que só será viável que seja administrada em grandes clínicas ou hospitais, não em farmácias ou pequenos consultórios, já que estes não terão os meios necessários para a manter.

A Pfizer prevê produzir 50 milhões de doses este ano e 1,3 mil milhões em 2021. Os EUA já encomendaram cem milhões no total, incluindo 20 a 30 milhões que devem ser entregues até ao final de dezembro. Já a União Europeia encomendou 200 milhões, o Japão 120 milhões, o Reino Unido 30 milhões e o Canadá 20 milhões.

A DHL estima que seja necessário entregar 15 milhões de contentores nos próximos dois anos, sendo precisos 15 mil voos em todo o mundo.

Cada pessoa precisa de receber duas doses da vacina, com três semanas de diferença, para esta funcionar, segundo a Pfizer e a BioNTech.

Polémicas vias de administração

As vias de administração das vacinas de DNA, pela sua sofisticação e importância na eficácia da resposta imune, são um dos argumentos dos céticos da vacinação para fortalecer as suas polémicas teorias da conspiração. Descrevo de seguida a complexidade deste tema para enterdermos melhor a polémica instalada!

Importância da via de administração

Para garantir a expressão eficaz do antigénio de interesse e desencadear a reposta imunológica do hospedeiro é fundamental que o DNA seja entregue, sem danos, às células do hospedeiro e transportado ao núcleo celular. Uma das grandes dificuldades de utilização das vacinas de DNA é a transferência ineficaz, in vivo, do plasmídeo de DNA para os núcleos de células de mamíferos.

A injeção intramuscular de DNA nu (”naked DNA”) tem mostrado eficácia em modelo animal, no entanto os resultados obtidos em estudos com primatas e estudos clínicos, mesmo utilizando altas doses de plasmídeo, não foram satisfatórios.

Para conseguir ultrapassar estes problemas, diversas estratégias foram desenvolvidas. A utilização de diferentes vias de inoculação da vacina de DNA é apenas uma delas. No início, os estudos utilizaram o bombardeamento das células com partículas de ouro envoltas por DNA (gene-gun) ou inoculação intramuscular. Entretanto, novos métodos físicos de administração estão a ser pesquisados.

O plasmídeo de DNA pode ser inoculado na pele ou no músculo. A administração do DNA pela via intramuscular leva à produção da proteína codificada pelo plasmídeo nas células musculares durante meses.

Se for utilizada a via intradérmica induz-se maior imunogenicidade, devido à presença de células apresentadoras de antígenos em grande quantidade na pele, como as células de Langehans na epiderme e células dendriticas na derme.

Outros métodos físicos de inoculação estão em teste, como por exemplo o jet-injector e a tatuagem intradérmica (DNA tatooing).

Intradérmica e intramuscular

A administração das vacinas de DNA por via intramuscular foi uma das primeiras a ser utilizada, principalmente em função da facilidade e simplicidade do método, que permite o uso em larga escala. Entretanto, de acordo com a via de administração utilizada para a inoculação dos plasmídeos obtemos níveis de expressão dos antígenos diferentes. Este facto sugere que quantidade e características das células transfectadas interferem neste processo.

Tanto a via intramuscular, quanto a intradérmica promovem uma libertação do DNA do plasmídeo no meio extracelular, onde surge o problema da maior parte ser degradada rapidamente por nucleases. Dessa forma, os estudos que avaliaram essas vias, relatam a necessidade de uma concentração de DNA pela via intramuscular 100 vezes maior que o sistema gene gun para proporcionar uma resposta imune equivalente.

Gene Gun

Esta técnica, também conhecida como biobalística, utiliza microesferas de ouro envoltas em DNA que são bombardeadas através da pele. Assim o DNA chega diretamente ao citoplasma celular, o que não acontece com as administrações intradérmicas e intramusculares com agulha em que o DNA é libertado no espaço extracelular.

Esta técnica utiliza uma quantidade menor de plasmídeos de DNA se comparada às injeções de DNA clássicas. Num estudo comparando a técnica de gene-gun com injeção intradérmica direta, em modelo murino e aviário, utilizando uma vacina contra o vírus Influenza (causador da gripe), foi necessária uma quantidade 250 a 2500 vezes menor de DNA utilizando a técnica gene gun. No entanto, devido às limitações da técnica, esta não está a ser utilizada para estudos em humanos.

Eletroporação

Esta é a técnica em maior destaque para uso em animais. Consiste na estimulação elétrica do tecido muscular, após a injeção de plasmídeos de DNA pela via intramuscular ou intradérmica com o objetivo de permeabilizar as membranas das células de forma transitória e assim melhorar a eficiência da transfecção.

Esta técnica também induz a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a migração de células T e apresentadoras de antígenos. É descrito que a eletroporação aumenta à eficácia das vacinas de 10 a 1000 vezes.

Os pontos negativos da eletroporação são os seguintes:

  • Dor e desconforto do próprio procedimento;
  • Dispositivos ainda pesados;
  • Custo elevado;
  • Dificuldade da aplicação intramuscular em indivíduos obesos.

O desconforto da eletroporação intradérmica é menor do que a intramuscular. Ainda é necessário avaliar a sua viabilidade para uso em vacinas profiláticas. Atualmente, a eletroporação in vivo tem sido amplamente utilizada em ensaios clínicos.

Jet-injector

O método Jet-injector faz a inoculação do plasmídeo de DNA sem utilizar agulhas, como por exemplo o Biojector® (Bioject Medical Technologies, EUA). Nesta técnica, uma solução contendo o DNA do plasmídeo é pulverizada através da pele com o objetivo de transfectar células de Langerhans diretamente.

Os estudos existentes com primatas não humanos comparando o Biojector® com a seringa convencional não relataram aumento da imunogenicidade. Outros ensaios clínicos estão a ser desenvolvidos, assim como outros dispositivos de administração intradérmica sem agulha.

Tatuagem intradérmica

Esta técnica utiliza a estratégia de introdução dos plasmídeos de DNA na pele em multiplas injeções em vez de uma única, o que desencadearia uma resposta imunológica mais eficiente. Dessa forma, o DNA é entregue para a camada epidérmica da pele por milhares de injeções usando um dispositivo de tatuagem que foi denominado tatuagem de DNA (DNA tattooing).

Após a tatuagem, relata-se uma expressão de antígeno 10 a 100 vezes menor e de duração mais curta que a obtida pela inoculação intramuscular. Porém a apresentação do epítopo codificado pela vacina para as células T CD8+ foi nitidamente melhor.

Esse facto poderia ser explicado pela característica da pele ser mais rica em células apresentadoras de antígenos que o músculo. Além disso, o procedimento de tatuagem levaria a uma maior agressão local resultando na libertação de mais citocinas que uma única injeção intramuscular ou intradérmica, atuando assim como uma espécie de adjuvante.

Via mucosa

Esta via tem grande vantagem, uma vez que vários patógenos utilizam a mucosa como porta de entrada no organismo hospedeiro. Por esse motivo, vários adjuvantes, e sistemas de distribuição foram avaliados para a imunização por essa via, incluindo os sistemas de entrega mediada por partículas, lipossomas, bactérias como carreadores, entre outros.

Além da avaliação de diferentes vias de inoculação das vacinas de DNA, outras metodologias vêm sendo desenvolvidas e testadas visando aumentar a imunogenicidade destas vacinas. Alguns grupos direcionam o DNA para células alvo, como por exemplo para as células dendríticas, que são excelentes APCs.

Uma abordagem muito promissora é o “prime-boost” heterólogo, em que o animal recebe duas vacinas diferentes usando o mesmo antígeno:

– Uma dose com a vacina de DNA e outra dose com um outro tipo de vacina, como por exemplo, vacinas que utilizam vetores virais ou vacinas de subunidade.

Uma outra abordagem é a utilização de bactérias como carreadores da vacina de DNA, já que com essas há um direcionamento para células específicas e a ativação de receptores de padrões moleculares associados a agentes patogênico.

O estudo da vacina da Moderna envolve 30 mil participantes nos Estados Unidos. A pesquisa da Pfizer/BioNTech/Fosun também conta com 30 mil voluntários nos Estados Unidos e em outros países, entre eles o Brasil. Em ambos os casos, as empresas já desenvolviam vacinas de RNA para combater outros vírus.

No caso da Moderna, era o Nipah, que é transmitido por morcegos e pode causar problemas respiratórios e inflamação no cérebro potencialmente mortais.

A Pfizer e a BioNTech estavam a desenvolver uma vacina de RNA contra o vírus influenza, causador da gripe comum.

O objetivo é fazer as nossas células produzirem a proteína do coronavírus conhecida como espícula, que tem uma grande capacidade de gerar uma resposta forte do nosso sistema imunitário.

Os resultados publicados mostram que elas induzem à produção de uma grande quantidade de anticorpos que neutralizam o vírus. O teste final será ver se essa proteção é duradoura. O estudo da Pfizer vai durar dois anos, mas a empresa já apresentou resultados positivos.

Segurança e aprovação

A corrida às vacinas contra a Covid-19 é uma coisa nunca vista, principalmente do lado científico da pesquisa, desenvolvimento e testagem em massa para aferição de eficácia e segurança.

Na minha opinião um dos detalhes de segurança para já mais preocupantes é haver apenas para consulta a documentação científica dos laboratórios produtores da vacina ou seja da parte interessada na aprovação da autorização de introdução no mercado (AIM)… e respectivo lucro associado!

Toda a informação dos ensaios clínicos deve ser revista com rigor, sem falhas, por cientístas independentes que trabalham nas diversas agências do medicamento, como a FDA americana e a EMA europeia, antes de ser dada a AIM. Esta é uma regra de ouro na aprovação de qualquer novo medicamento e as vacinas devem seguir o mesmo protocolo de segurança.

Confio que as mais relevantes Farmacêuticas e laboratórios de pesquisa científica na área do medicamento, que desenvolvem vacinas contra a Covid-19, sejam geridas por “pessoas de bem” mas infelizmente a história lembra-nos que sempre existiram casos de falso protagonismo, lutas de poder, mentiras, ganância descarada… e muitas omissões…!

Da minha parte salvo informação científica em contrário confio um pouco mais nas vacinas de parceria Europeia, Japonesa e Americana.

Qual a melhor vacina?

Das vacinas mais faladas, Pfizer, Moderna e AstraZeneca/Oxford, Janssen/Johnson&johnson, já aprovadas na União Europeia e/ou nos EUA, a vacina da Janssen/Johnson tem a grande vantagem de necessitar apenas de uma dose, mantendo as seguintes importantes características:

  • Sem efeitos adversos graves registados em vacinados o que significa um elevado perfil de segurança;
  • Eficácia média/alta, entre 66,1% a 66,9% o que é considerado bom tendo em conta, por exemplo, que a eficácia da vacina sazonal da gripe comum é menor que 50%.
  • Não necessita de cadeia de frio especial pelo que pode ser aplicada em Farmácias e centros de saúde, por exemplo, desde que armazenada a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC em frascos selados;
  • Preço médio 10 USD (dólares americanos) o que significa que pode chegar a mais países;
  • A tecnologia utilizada de vetor viral não-replicante é menos polémica e portanto mais resistente a teorias da conspiração que as vacinas que utilizam RNA como as da Pfizer e Moderna;
  • Reconhecida confiança global de uma empresa Farmacêutica sólida apoiada por investigação prestigiada.

Em março de 2021, a melhor vacina para vacinação global parecia ser a da Janssen/Jonhson, já aprovada pela Agência Europeia do Medicamento (EMA). No entanto, tal como no caso da vacina da Astrazeneca, a vacina da Janssen e J&J parece ter originado casos muitos raros de formação de estranhos coágulos no cérebro em simultâneo com baixos níveis de plaquetas, provocando a morte a algumas pessoas, principalmente mulheres com menos de 60 anos!

Ambas as vacinas, Astrazeneca e Janssen, foram assim sujeitas a uma suspensão, temporária, em alguns países, para avaliação da sua segurança em virtude do surgimento destes efeitos secundários graves, não descritos nos ensaios clínicos!

Referências: