VACINAS COVID PERIGOS E TODA A VERDADE

Vacinas Covid-19 vacinas RNA e DNA diferenças, vantagens e perigos, toda a verdade! Como funcionam estas vacinas? Quais as vantagens? Quais os perigos e polémicas? O que dizem os céticos anti-vacinas? Quais as vacinas Covid-19 já em fase de aprovação? Quais os preços já anunciados?

Qual a melhor vacina Covid-19? Sim no final do artigo respondo sem rodeios a esta questão!

As empresas farmacêuticas Pfizer (americada) e BioNTech (alemã), Moderna (americana) e AstraZeneca/Oxford (Inglesa) anunciaram em Novembro de 2020, que as suas vacinas contra a covid-19, eram capazes de prevenir a doença Covid-19 em mais de 90% (Pfizer e Moderna) e 70% a 90% (AstraZeneca/Oxford) das pessoas vacinadas. A Janssen/Johnson anunciou 66,1% a 66,9% de eficácia no documento de autorização para uso de emergência, aprovado pela FDA dos EUA, em 27 de Fevereiro de 2021.

Segundo estes laboratórios, nenhum efeito adverso grave devido à vacina foi descrito até ao momento nos estudos clínicos, após vários milhares de voluntários terem sido injetados e muitos mais milhares efetivamente já vacinados em vários países.

Será que podemos mesmo confiar na informação apenas dos laboratórios que são parte interessada no “negócio”? O que importa de facto analizar? Afinal até agora qual será… provavelmente, a melhor vacina!

Este é mais um artigo detalhado com informação relevante e recente para que possa, de maneira mais conhecedora, formar a sua própria opinião sobre um assunto que a todos nos afeta!

O seguinte índice inicial deste artigo ajuda-te a identificar a estrutura do texto e saltar, se desejares, para os temas que mais te interessam.

Neste artigo vou tratar os seguintes temas:

Tabela das vacinas mais avançadas;
Documentos informativos oficiais;
Resposta imune como funciona?
Vacina comum como funciona?
Tipos de vacinas
Vacinas vivas atenuadas
Vacinas inativadas
Vacinas de subunidades proteicas
Vacinas de partículas semelhantes a vírus
Vacinas de toxoides
Vacinas de vetor viral
Plano Nacional de Vacinação 2020 (PNV 2020)
Vacinas extra PNV 2020
Vacinas de DNA e RNA (genéticas)
Vacinas de DNA vantagens perigos e problemas
Polémicas e céticos das vacinas de DNA
Polémicas vias de administração
Vacinas de RNA vantagens e problemas
Temperatura de conservação e logística de distribuição
Vacinas da Covid-19 quais as que estão prontas ou quase?
Quais os preços já divulgados?
Segurança e aprovação oficial.
Qual a melhor vacina Covid-19?

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Leia também: Novas variantes do SARS-CoV-2 perigos e estranhas mutações, toda a verdade!

Tabela de vacinas Covid-19 mais avançadas

Segundo a Organização Mundial de Saúde são 11 as vacinas em fase final de estudos clínicos prontas ou quase prontas para aprovação das entidades reguladoras do medicamento.

Descrevo de seguida quais são essas vacinas, laboratórios responsáveis pelo seu desenvolvimento, países de origem, temperatura de conservação, eficácia e qual o tipo de vacina.

Laboratório/Vacina Nacionalidade	Temperatura de conservação	Eficácia	Tipo de vacina
Pfizer/BioNTech/Fosun EUA/Alemanha/China	-70ºC	95%	mRNA
Moderna/NIAID EUA	-20ºC	94,1%	mRNA
Oxford/AstraZeneca Reino Unido/Suécia	2ºC a 8ºC	70%	Vetor viral não replicante
Gamaleya Research Institute (Sputnik V) Russia	2ºC a 8ºC	95%	Vetor viral não replicante
Janssen Biotech/ Johnson & Johnson Bélgica/EUA	2ºC a 8ºC	66,1% a 66,9%	Vetor viral não replicante
CanSino Biological Inc. China	2ºC a 8ºC	ND	Vetor viral não replicante
Novavax EUA	2ºC a 8ºC	ND	Subunidade proteica
Sinovac (CoronaVac) China	2ºC a 8ºC	97%	Vírus inativado
Sinopharm/Beijing Institute of Biological Products China	2ºC a 8ºC	ND	Vírus inativado
Sinopharm/Wuhan Institute of Biological Products China	2ºC a 8ºC	ND	Vírus inativado
Bharat Biotech India	2ºC a 8ºC	ND	Vírus inativado

Fontes: Organização Mundial de Saúde (OMS). ND significa não divulgado.

Pfizer/BioNTech

A Pfizer irá distribuir a vacina Comirnaty em contentores especiais que mantêm a sua temperatura durante duas semanas, segundo uma especialista do Centro para o Controlo e Prevenção de Doenças, Janell Routh, dizendo que para já não está a ser recomendado que hospitais ou clínicas comprem equipamento especial.

Folheto vacina Pfizer/BioNtech Download

Moderna

A vacina da Moderna parece ser mais estável no que concerne à temperatura mas também é claro que vai precisar de uma rigorosa cadeia de frio, não se sabendo ainda detalhes mais rigorosos sobre as temperaturas que devem ser asseguradas na sua distribuição e armazenamento que no entanto deve estar próxima dos -20ºC.

Folheto Vacina Moderna Download

AstraZeneca/Oxford

Já a vacina da AstraZeneca/Oxford necessita apenas de um intervalo de refrigeração comum entre os 2ºC a 8ºC habituais (temperatura conseguida num frigorífico normal) sendo a mais barata das três vacinas em fase mais avançada. Embora aparentemente a eficácia seja menor que as da Pfizer e Moderna, a temperatura e o preço (ver final deste artigo) conferem-lhe uma enorme vantagem competitiva!

Folheto Vaccine AstraZeneca Download

Janssen Biotech / Johnson & Johnson

A vacina anti-Covid desenvolvida pela Janssen-Cilag, o laboratório belga que pertence à Johnson & Johnson, foi considerada segura e eficaz pela Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (Food and Drug Administration – FDA) que em 27 de Fevereiro de 2021 atribuiu uma autorização para uso de emergência, Os pontos mai relevantes são os seguintes:

Eficácia 66,9% na prevenção de formas moderadas de Covid-19 e 66,1% nas formas severas/criticas;
Temperatura de armazenamento de 2ºC a 8ºC;
Dose única de 0,5ml;
Efeitos adversos mais frequentes são dor no local da aplicação, dor de cabeça, fadiga, mialgia, náuseas, eritema e inchaço no local da aplicação.
Existiram alguns casos de anafilaxia durante os estudos clínicos;
Preço 10 USD por dose,

Documentos de aprovação da FDA dos EUA:

Janssen-COVID-19-Vaccine-EUA-Letter-of-Authorization-2021-02-27 Download

Janssen-COVID-19-Vaccine-EUA-Fact-Sheet-for-Healthcare-Providers-2021-02-27 Download

FDA – Janssen COVID-19 Vaccine Frequently Asked Questions

Leia também: Toda a verdade sobre as novas variantes do SARS-CoV-2, estranhas mutações e perigos ocultos!

Vacinas contra a covid-19

Há 40 vacinas genéticas entre as 187 que estão a ser desenvolvidas contra a covid-19, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Dez já são testadas em humanos e duas estão na última etapa desta parte da pesquisa.

Pode consultar os relatórios que vão sendo actualizados pela OMS clicando na imagem seguinte.

https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

Vacinas Covid-19 prontas e fase 3

Descrevo de seguida, segundo relatório de Organização Mundial de Saúde (OMS) a lista de 11 vacinas já em fase 3 (última fase) de estudos clínicos ou seja as mais adiantadas e quase prontas para aprovação de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) das mais importantes agências mundiais do medicamento como a FDA (americana) e a EMA (europeia). Algumas destas vacinas, entretanto já estão aprovadas para uso de emergência e a ser aplicadas na população com maior risco de contrair doença grave por COVID-19.

OMS-relatorio-vacinas-covid-19 Download

Vacina Covi-19 Laboratório/Produtor Nacionalidade	Plataforma da Vacina	Tipo de vacina	Doses	Dias entre doses	Via de administração
Sinovac (CoronaVac) (China)	Inativada	Inativada	2	14	IM
Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm (China)	Inativada	Inativada	2	21	IM
Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm (China)	Inativada	Inativada	2	21	IM
Bharat Biotech (Índia)	Inativada	Virião completo inativado	2	28	IM
University of Oxford/AstraZeneca (Reino Unido/Suécia)	Vetor viral não-replicante	ChAdOx1-S	2	28	IM
CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology (China)	Vetor viral não-replicante	Vetor tipo 5 Adenovirus	1	0	IM
Gamaleya Research Institute (Sputnik V) Russia	Vetor viral não-replicante	Adeno-based (rAd26-S+rAd5-S)	2	21	IM
Janssen/Johnson & Johnson Pharmaceutical Companies (Bélgica e EUA)	Vetor viral não-replicante	Adenovirus Type 26 vector	1	0	IM
Novavax (EUA)	Subunidades proteicas	Full length recombinant SARS CoV-2 glycoprotein nanoparticle vaccine adjuvanted with Matrix M	2	21	IM
Moderna/NIAID (EUA)	RNA	LNP-encapsulated mRNA	2	28	IM
Pfizer/BioNTech/Fosun Pharma (EUA/Alemanha/China)	RNA	3 LNP-mRNAs	2	28	IM

Fonte: Organização Mundial da Saúde (OMS). IM significa intramuscular.

Preços das vacinas

Alguns laboratórios começaram já a revelar o preço ou intervalo de preços das suas vacinas. Descrevo de seguida os preços de algumas das vacinas covid-19 mais faladas, segundo o Business Standard.

Vacina/laboratório	Preço por dose (USD)	Doses
Moderna coronavirus vaccine	$37	2
Pfizer/BioNTech coronavirus vaccine	$20	2
Oxford/ AstraZeneca coronavirus vaccine	$3 a $4	2
Jassen/Johnson & Johnson Covid-19 vaccine	$10	1
Russia Sputnik V coronavirus vaccine	Não anunciado	2
Covaxin India coronavirus vaccine	$1,35 (100 rupias)	ND
Novavax coronavirus vaccine NVX-CoV2373	$16	2

Fonte: Business Standard ND significa informação não disponível

No final do artigo descrevo as razões da minha escolha para melhor vacina anti Covid-19. Se tem curiosidade deslize já até ao fim deste artigo que vai sendo constantemente atualizado e já mudou a escolha acertada em função dos efeitos colaterais entretanto conhecidos.

Resposta imune como funciona?

Afinal, em termos simples, como responde o nosso sitema imunitário à entrada de um novo vírus? Como se forma a memória imunitária e passa a reconhecer o vírus? A imagem seguinte descreve de forma clara e simplificada esse mecanismo.

Vacina comum como funciona?

A primeira vacina foi criada pelo médico britânico Edward Jenner há pouco mais de 220 anos, na passagem do século 18 para o século 19, para prevenir a varíola.

As vacinas que até agora usavamos envolviam a administração no nosso organismo do vírus ou bactéria (ou parte desses micoorganismos) causadores da doença que desejamos ficar imunes, de forma a causar uma reação do nosso sistema imunitário que a partir desse momento reconhecia uma nova ameaça e passava a responder combatendo esses vírus ou bactérias e evitando a sua reprodução e respectiva doença.

Para estas vacinas serem seguras, no caso dos vírus e bactérias, antes de nos serem administrados na forma de vacinas, são enfraquecidos na sua capacidade de causar doença (vacinas vivas atenuadas) ou inativados para serem incapazes de se reproduzir no nosso organismo (vacinas mortas inativadas).

Também existem as chamadas vacinas de subunidades. Nestas apenas fragmentos característicos de um vírus, como por exemplo uma proteína da superfície do vírus, são produzidos em laboratório e purificados para serem usados na vacina.

Existem também vacinas de toxoides em que a doença é causada não pela bactéria mas por uma tooxina por ela produzida, como é o caso das vacinas contra a difteria e tétano.

Mais recentemente surgiram as vacinas de vetor viral não- replicante, as vacinas de DNA e as vacinas de RNA.

Resumindo, no decurso da história das vacinas, os cientistas inventaram os seguintes tipos de vacinas:

Vacinas de vírus ou bactérias	– Vivas atenuadas – Inativadas ou mortas
Vacinas de base proteica	– Subunidades proteicas – Partículas semelhantes a vírus
Vacinas toxoides	– Imitam a toxina que causa a doença
Vacinas de vetor viral	– Replicante – Não-replicante
Vacinas de ácido nucleico ou genéticas	– DNA – RNA (mais recentes)

Tipos de vacinas

Vacinas vivas atenuadas e vacinas inativadas

Existem já 4 vacinas inativadas anti-Covid-19 em fase 3 de estudos clínicos. São elas as seguintes:

Sinovac;
Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm;
Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm;
Bharat Biotech.

Vacinas vivas atenuadas e vacinas inactivadas ou mortas.

Vacinas de subunidades proteicas

Neste tipo de vacina, proteínas do coronavírus são injetadas diretamente no corpo. Da mesma forma, fragmentos ou invólucros de proteínas que imitam a estrutura do vírus também podem ser usados.

A maioria delas imita a proteína spike (espícula), que desempenha papel determinante no processo de entrada vírus na célula, por meio da ligação com o receptor ACE2.

Esse tipo de vacina requer adjuvantes para estimular o sistema imune, bem como múltiplas doses.

Existe já uma vacina deste tipo anti-covid-19 em fase 3 de estudos clínicos. É a seguinte:

Novavax.

Vacinas de partículas semelhantes a vírus

Estas são também vacinas de base proteica que utilizam partículas semelhantes a vírus, que imitam um invólucro contendo a estrutura externa viral, porém sem o conteúdo interior.

Estas partículas não são capazes de causar infecção pois não possuem material genético do interior do vírus. Têm a capacidade de gerar uma forte resposta imune, mas são difíceis de ser produzidas.

Vacina de vetor viral

Nas vacinas que utilizam vetores virais, um vírus como o do sarampo ou um adenovírus é geneticamente modificado para produzir ou transportar até às células, as proteínas do coronavírus.

Esses vírus estão enfraquecidos e não podem causar doenças. Existem dois tipos:

Replicante – que ainda se podem replicar dentro das células;
Não-replicante – que perderam o poder replicante porque os genes principais foram desativados.

Existem já em fase 3 de estudos clínicos 4 vacinas anti-covid de vetor viral não-replicante. são elas:

University of Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1-S, 2 doses. IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);
CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology;
Gamaleya Research Institute;
Janssen/Johnson & Johnson (Adenovirus Type 26 vector, 1 ou 2 doses, IM, com 2ª dose 56 dias após a 1ª dose).

Vacina Covid-19 AstraZeneca/Universidade de Oxford

Por exemplo, a vacina da Universidade de Oxford para a Covid-19 é feita com um vector viral não-replicante que utiliza um adenovírus de chimpanzés que foi modificado para ficar inofensivo, que não se replica e entrega nas células humanas um fragmento de material genético do novo coronavírus, induzindo-as a produzir uma proteína semlehante à existente no vírus do SARS-CoV-2.

Segundo informação publicada no jornal Público, a plataforma do vector viral com o adenovírus que a nova vacina de Oxford usa já existe desde 1991, segundo Adrian Hill.

Hill trabalhou com Sarah Gilbert, outra especialista, para aperfeiçoar a tecnologia, o que envolveu usar o vírus da constipação de chimpanzés como o vector através do qual se entregam as instruções de produção da proteína do vírus que se procura imitar, em testes com doenças como a gripe, a síndrome respiratória do Médio Oriente (MERS) e o Ébola durante a última década. A esperança era que isto se provasse útil um dia contra uma ou mais doenças mortíferas.

A pandemia virou o seu foco para o novo coronavírus, o SARS-CoV-2, em Janeiro de 2020. A vice-reitora da Universidade de Oxford, Louise Richardson, foi informada sobre o trabalho de Gilbert que parecia promissor para combater o novo coronavírus, mas que a investigação estava a ser levada a cabo sem fundos.

A universidade ofereceu um milhão de libras (cerca de 1,12 milhões de euros) para financiar a investigação até que obtivessem mais financiamento, contou Louise Richardson, o que aconteceu quando o Governo britânico e a AstraZeneca se entenderam em Maio.

Plano Nacional de Vacinação

Em Portugal fazem parte do Plano Nacional de Vacinação recomendado 11 vacinas essenciais aplicadas gratuitamente no Serviço Nacional de Saúde (SNS). A imagem seguinte descreve o plano completo de vacinação recomendado.

Vacinas extra PNV 2020

Apesar de Portugal ter um excelente plano nacional de vacinação (PNV) existem ainda vacinas recentes mas importantes que estão fora desse plano, principalmente por razões orçamentais.

Vacinas de DNA e RNA

As vacinas de DNA e RNA ou vacinas de ácido nucleico, também denominadas vacinas genéticas são um mundo novo no campo da vacinação em larga escala! Em vez de injetar em nós um vírus ou parte dele, o nosso próprio organismo é “programado” para produzir a proteína do vírus, contra a qual o nosso sistema imunitário vai depois reagir e criar memória imunitária.

Neste tipo de vacina, o ácido nucleico é inserido nas células humanas, que produzem cópias de alguma proteína do vírus. A maioria dessas vacinas codifica a proteína spike do vírus.

Esse fragmento de código genético denomina-se plasmídeo. Neste caso os cientistas identificam a parte do código genético viral que carrega as instruções para a fabricação dessa proteína viral e criam um veiculo de transporte estável (por vezes outro vírus ou um veículo lipídico) para carregar essa “peça genética viral”, plasmídeo, para dentro do nosso organismo e das nossas células.

São vacinas fáceis de desenvolver, porque envolvem apenas o material genético, e não o vírus. No entanto, esta é uma tecnologia que nunca foi usada em nenhuma vacina atualmente licenciada e aprovada pelas autoridades do medicamento como a FDA agência do medicamento norte americana e a EMA agência do medicamento europeia. Assim falta ainda comprovar oficialmente a sua eficácia.

Os termos genéticos mais usados significam o seguinte:

DNA (sigla inglesa) ou ADN (sigla portuguesa) significa Àcido Desoxirribonucleico ;
RNA (sigla inglesa) ou ARN (sigla portuguesa) significa Àcido Ribonucleico;
mRNA significa Àcido Ribonucleico mensageiro.

Plasmídeo

Plasmídeos são moléculas circulares duplas de DNA capazes de se reproduzir independentemente do DNA cromossómico. Ocorrem geralmente em bactérias e por vezes também em organismos eucarióticos unicelulares e células de eucariotas superiores.

O tamanho de um plasmídeo é bastante diverso variando entre poucos milhares a mais de cem mil pares de bases. Numa única célula, podem existir uma ou várias dezenas de cópias de um mesmo plasmídeo.

A replicação do DNA plasmídico é feita pela mesma maquinaria celular que realiza a replicação do DNA cromossómico, à mesma velocidade ou a uma velocidade superior (o que provoca um número elevado de cópias do plasmídeo na célula). Os plasmídeos replicam-se de forma independente do DNA cromossómico mas a sua replicação dá-se a cada divisão celular de forma a conservar pelo menos uma cópia em cada célula-filha.

Mecanismo de ação

Depois de absorvidas pelas nossas células, vai funcionar como um manual de instruções para a produção da proteína do vírus. A célula fabrica essa proteína e exibe-a na sua superfície ou liberta-a na corrente sanguínea, estimulando e “alertando” o nosso sistema imunitário.

Existem em fase 3 de estudos clínicos apenas 2 vacinas de RNA anti-covid-19, são elas:

Moderna/NIAID (LNP-encapsulated mRNA, 2 doses, IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);
BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer (3 LNP-mRNAs, 2 doses, IM, com 2ª dose 28 dias após a 1ª dose);

Vantagens das vacinas genéticas

No caso das comuns vacinas atenuadas ou inativadas, é preciso cultivar uma grande quantidade de vírus para usá-los como matéria prima. Com as vacinas genéticas basta criar em laboratório a sequência genética desejada. Isto exige uma estrutura de produção mais simples e provavelmente com menores custos de produção.

Este tipo de vacina pode ser produzida mais rapidamente em grande escala e também é mais flexivel ou seja podem ser rapidamente adaptadas se o SARS-CoV-2 sofrer mutações perigosas.

As vacinas genéticas eliminam o risco da pessoa vacinada ficar doente, o que pode acontecer em pacientes imunodeprimidos quando são usadas vacinas com os vírus atenuados.

O tempo necessário para desenvolver uma vacina também diminui drasticamente. Normalmente, leva-se meses para ter uma vacina pronta para os primeiros testes. Com a vacinas genéticas, pode demorar apenas algumas semanas.

A Moderna levou 42 dias do momento em que recebeu a sequência genética do vírus até começar os estudos da vacina contra a covid-19. Isso é quase impossível com outras tecnologias.

Os testes mostraram, até agora, que as vacinas genéticas contra a covid-19 geraram uma reação do sistema imunológico pelo menos tão boa quanto a de outras candidatas não genéticas. Assim elas não são apenas mais seguras e relativamente baratas de produzir, mas bastante eficazes.

Vacinas de DNA

Se estas vacinas têm tantas vantagens, porque é que ainda não há nenhuma aprovada para o uso em humanos?

Trata-se de uma tecnologia é recente. As vacinas genéticas estão a ser desenvolvidas há cerca de 30 anos mas só recentemente começaram a dar resultados positivos e garantias de utilização segura e eficaz.

No início, os cinentistas acreditavam que seria melhor fazer este tipo de vacina usando DNA, a molécula que guarda todas as informações genéticas de um organismo sendo usada pelas nossas células para produzir as proteínas essenciais à nossa sobrevivência.

No entanto nesse processo de produção proteica o DNA precisa de ser transformado em moléculas de RNA, que transporta essas instruções até à parte da célula onde as proteínas são produzidas.

Os cientistas acreditavam que, ao injetar o DNA do vírus em nós, ele poderia ser absorvido pelas nossas células e transformado em RNA para produzir a proteína desse microorganismo, dando assim início à reação imune do nosso corpo.

No entanto os testes feitos até agora mostraram que as vacinas de DNA não produzem uma resposta imunológica suficientemente forte em humanos.

Vantagens das vacinas de DNA

São diversas as vantagens das vacinas de DNA se conseguirem ser estáveis e seguras. Descrevo de seguida as principais.

Desenho	– Sequências podem ser rapidamente clonadas e modificadas – Altamente flexivel, podendo codificar vários tipos de proteínas como antigéneos virais ou bacterianos e proteínas imunoreguladoras
Produção	– Produção e formulação rápidas – Reproduzivel em larga escala – Baixo custo e fácil de produzir
Segurança	– Não reverte para forma virulenta ao contrário das vacinas atenuadas – Não foram observados efeitos adversos significativos nos ensaios clínicos já efectuados.
Estabilidade	– Estável à temperatura ambiente ao contrário das vacinas de RNA – Longo tempo de armazenamento.
Mobilidade	– Facilidade de armazenamento – Facil transporte – Não necessitam cadeia de frio.
Imunogenicidade	– Indução de resposta imune celular (celulas T) e humoral (celulas B) específicas para os antigénios testados.

Polémicos riscos e problemas

Os céticos deste tipo de vacinas de DNA alegam os riscos associados à manipulação do nosso material genético celular com consequências ainda imprevisiveis para a nossa saúde a médio e longo prazo. De facto as vacinas de DNA podem apresentar alguns problemas e riscos descritos no quadro seguinte.

Integração no DNA celular	A integração poderia causar mutagénese de inserção, instabilidade cromossómica ou ativação/inativação de genes supressores de tumor. Não foi detectável em níveis relevantes → abaixo da frequência de mutação espontânea. Contudo vetores modificados ou métodos para aumentar a imunogenicidade (adjuvante e transfecção) poderiam aumentar as probabilidades de integração. Assim, há necessidade de mais estudos.
Resposta autoimune (DNA)	A introdução do DNA e um plasmídeo poderia levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Estudos pré-clínicos em primatas não humanos e humanos não detectaram aumento de anticorpos anti-DNA ou anti-núcleo.
Resistência aos antibióticos	A produção das vacinas de DNA envolve a seleção de bactérias que contêm o plasmídeo recombinante usando a resistência a antibióticos, que é conferida por um gene presente neste plasmídeo. Sendo que alguns plasmídeos contêm o gene de resistência à canamicina, um antibiótico pouco usado no tratamento de infecções em humanos. Estratégias alternativas estão a ser desenvolvidas substituindo a seleção com antibiótico por outros tipos de seleção para o uso em humanos.
Baixa imunogenicidade em humanos e animais de grande porte	Os plasmídeos de DNA de primeira geração promoveram níveis baixos de resposta de células T e B e memória celular em humanos e primatas não humanos de grande porte. Entretanto, novas formulações de adjuvantes, sistemas de libertação de DNA e sistema o “prime-boost” estão em desenvolvimento para melhorar essa resposta.

Vacinas de RNA perigos e problemas

Como alternativa ao uso de DNA na vacina os cientistas tentam usar diretamente o RNA. No entanto existe um problema sério… é que essa molécula é capaz de gerar uma inflamação demasiado forte no organismo humano que pode no limite ser fatal!

O RNA também é muito mais instável do que o DNA e degrada-se facilmente no nosso organismo pois temos imensas enzimas que atacam o RNA. Assim para ser injectado no nosso corpo o RNA tem que ser protegido da ação destruidora dessas enzimas.

A instabilidade do RNA também pode exigir para uma vacina viável, que a cadeia de frio seja efectuada a uma temperatura muito mais baixa que o habitual. Assim o transporte em cadeia de frio sem falhas obriga a um esforço acrescido dessa logística de conservação e transporte até ao local de aplicação.

Como exemplo a Pfizer anunciou que a sua vacina de RNA anti-covid19 pode necessitar de refrigeração até -70ºC para manter a sua estabilidade!

Proteção do RNA

Nos últimos 15 anos, os cientistas desenvolveram uma espécie de envelope para proteger o RNA. Também conseguiram reduzir o potencial inflamatório do RNA. Assim os passos decisivos na grande evolução destas vacinas nos últimos meses é a tecnologia para estabilização do envelope protetor do RNA e a mitigação do seu poder inflamatório para níveis aceitáveis e compativeis com uma vacina que seja segura para uso humano.

Temperatura de conservação

A vacina contra a covid-19 desenvolvida pela Pfizer e pela BioNTech tem uma eficácia superior a 90% e está a ser vista com esperança em todo o mundo, mas até ela chegar é preciso enfrentar os problemas logísticos da sua distribuição. E a Organização Mundial de Saúde (OMS) alerta que nenhum país está preparado para armazenar a vacina.

Esta vacina precisa de ser mantida e transportada a uma temperatura de -70ºC e pode aguentar apenas cinco dias a temperaturas entre os 2ºC e os 8.ª . Com termo de comparação, a vacina da gripe comum aplicada anualmente, pode ser armazenada num frigorífico comum.

Distribuição como vai funcionar?

Já existe uma ideia de como será feita a distribuição nos EUA e no mundo. A vacina Pfizer distribuída nos EUA será fabricada na sua principal fábrica, em Kalamazoo, no Michigan. Na Europa, o centro de distribuição está em Puurs, na Bélgica. Toda a logistica exigirá um imenso esforço de coordenação para que não se percam muitas doses da vacina por quebra da cadeia de frio.

Contentores termais serão cheios de gelo seco (dióxido de carbono sólido) e 975 frascos da vacina, sendo que cada um contém cinco doses, num total de 4875, segundo disse a Pfizer à AFP.

Todos os dias, seis camiões vão levar essas doses para transportadoras como a FedEx, UPS ou DHL, que as distribuírão pelos EUA num ou dois dias e, no resto do mundo, em três dias. A empresa espera uma média de 20 voos de carga diários para todo o mundo.

A FedEx teve que obter permissão especial das autoridades de aviação civil para transportar tanto gelo seco, já que este pode ser um perigo para a tripulação se passar pelo processo de sublimação, do dióxido de carbono do estado sólido para o gasoso.

Assim que as caixas chegarem ao destino, podem ser abertas por pouco tempo apenas duas vezes por dia, pelo que só será viável que seja administrada em grandes clínicas ou hospitais, não em farmácias ou pequenos consultórios, já que estes não terão os meios necessários para a manter.

A Pfizer prevê produzir 50 milhões de doses este ano e 1,3 mil milhões em 2021. Os EUA já encomendaram cem milhões no total, incluindo 20 a 30 milhões que devem ser entregues até ao final de dezembro. Já a União Europeia encomendou 200 milhões, o Japão 120 milhões, o Reino Unido 30 milhões e o Canadá 20 milhões.

A DHL estima que seja necessário entregar 15 milhões de contentores nos próximos dois anos, sendo precisos 15 mil voos em todo o mundo.

Cada pessoa precisa de receber duas doses da vacina, com três semanas de diferença, para esta funcionar, segundo a Pfizer e a BioNTech.

Polémicas vias de administração

As vias de administração das vacinas de DNA, pela sua sofisticação e importância na eficácia da resposta imune, são um dos argumentos dos céticos da vacinação para fortalecer as suas polémicas teorias da conspiração. Descrevo de seguida a complexidade deste tema para enterdermos melhor a polémica instalada!

Importância da via de administração

Para garantir a expressão eficaz do antigénio de interesse e desencadear a reposta imunológica do hospedeiro é fundamental que o DNA seja entregue, sem danos, às células do hospedeiro e transportado ao núcleo celular. Uma das grandes dificuldades de utilização das vacinas de DNA é a transferência ineficaz, in vivo, do plasmídeo de DNA para os núcleos de células de mamíferos.

A injeção intramuscular de DNA nu (”naked DNA”) tem mostrado eficácia em modelo animal, no entanto os resultados obtidos em estudos com primatas e estudos clínicos, mesmo utilizando altas doses de plasmídeo, não foram satisfatórios.

Para conseguir ultrapassar estes problemas, diversas estratégias foram desenvolvidas. A utilização de diferentes vias de inoculação da vacina de DNA é apenas uma delas. No início, os estudos utilizaram o bombardeamento das células com partículas de ouro envoltas por DNA (gene-gun) ou inoculação intramuscular. Entretanto, novos métodos físicos de administração estão a ser pesquisados.

O plasmídeo de DNA pode ser inoculado na pele ou no músculo. A administração do DNA pela via intramuscular leva à produção da proteína codificada pelo plasmídeo nas células musculares durante meses.

Se for utilizada a via intradérmica induz-se maior imunogenicidade, devido à presença de células apresentadoras de antígenos em grande quantidade na pele, como as células de Langehans na epiderme e células dendriticas na derme.

Outros métodos físicos de inoculação estão em teste, como por exemplo o jet-injector e a tatuagem intradérmica (DNA tatooing).

Intradérmica e intramuscular

A administração das vacinas de DNA por via intramuscular foi uma das primeiras a ser utilizada, principalmente em função da facilidade e simplicidade do método, que permite o uso em larga escala. Entretanto, de acordo com a via de administração utilizada para a inoculação dos plasmídeos obtemos níveis de expressão dos antígenos diferentes. Este facto sugere que quantidade e características das células transfectadas interferem neste processo.

Tanto a via intramuscular, quanto a intradérmica promovem uma libertação do DNA do plasmídeo no meio extracelular, onde surge o problema da maior parte ser degradada rapidamente por nucleases. Dessa forma, os estudos que avaliaram essas vias, relatam a necessidade de uma concentração de DNA pela via intramuscular 100 vezes maior que o sistema gene gun para proporcionar uma resposta imune equivalente.

Gene Gun

Esta técnica, também conhecida como biobalística, utiliza microesferas de ouro envoltas em DNA que são bombardeadas através da pele. Assim o DNA chega diretamente ao citoplasma celular, o que não acontece com as administrações intradérmicas e intramusculares com agulha em que o DNA é libertado no espaço extracelular.

Esta técnica utiliza uma quantidade menor de plasmídeos de DNA se comparada às injeções de DNA clássicas. Num estudo comparando a técnica de gene-gun com injeção intradérmica direta, em modelo murino e aviário, utilizando uma vacina contra o vírus Influenza (causador da gripe), foi necessária uma quantidade 250 a 2500 vezes menor de DNA utilizando a técnica gene gun. No entanto, devido às limitações da técnica, esta não está a ser utilizada para estudos em humanos.

Eletroporação

Esta é a técnica em maior destaque para uso em animais. Consiste na estimulação elétrica do tecido muscular, após a injeção de plasmídeos de DNA pela via intramuscular ou intradérmica com o objetivo de permeabilizar as membranas das células de forma transitória e assim melhorar a eficiência da transfecção.

Esta técnica também induz a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a migração de células T e apresentadoras de antígenos. É descrito que a eletroporação aumenta à eficácia das vacinas de 10 a 1000 vezes.

Os pontos negativos da eletroporação são os seguintes:

Dor e desconforto do próprio procedimento;
Dispositivos ainda pesados;
Custo elevado;
Dificuldade da aplicação intramuscular em indivíduos obesos.

O desconforto da eletroporação intradérmica é menor do que a intramuscular. Ainda é necessário avaliar a sua viabilidade para uso em vacinas profiláticas. Atualmente, a eletroporação in vivo tem sido amplamente utilizada em ensaios clínicos.

Jet-injector

O método Jet-injector faz a inoculação do plasmídeo de DNA sem utilizar agulhas, como por exemplo o Biojector^® (Bioject Medical Technologies, EUA). Nesta técnica, uma solução contendo o DNA do plasmídeo é pulverizada através da pele com o objetivo de transfectar células de Langerhans diretamente.

Os estudos existentes com primatas não humanos comparando o Biojector^® com a seringa convencional não relataram aumento da imunogenicidade. Outros ensaios clínicos estão a ser desenvolvidos, assim como outros dispositivos de administração intradérmica sem agulha.

Tatuagem intradérmica

Esta técnica utiliza a estratégia de introdução dos plasmídeos de DNA na pele em multiplas injeções em vez de uma única, o que desencadearia uma resposta imunológica mais eficiente. Dessa forma, o DNA é entregue para a camada epidérmica da pele por milhares de injeções usando um dispositivo de tatuagem que foi denominado tatuagem de DNA (DNA tattooing).

Após a tatuagem, relata-se uma expressão de antígeno 10 a 100 vezes menor e de duração mais curta que a obtida pela inoculação intramuscular. Porém a apresentação do epítopo codificado pela vacina para as células T CD8+ foi nitidamente melhor.

Esse facto poderia ser explicado pela característica da pele ser mais rica em células apresentadoras de antígenos que o músculo. Além disso, o procedimento de tatuagem levaria a uma maior agressão local resultando na libertação de mais citocinas que uma única injeção intramuscular ou intradérmica, atuando assim como uma espécie de adjuvante.

Via mucosa

Esta via tem grande vantagem, uma vez que vários patógenos utilizam a mucosa como porta de entrada no organismo hospedeiro. Por esse motivo, vários adjuvantes, e sistemas de distribuição foram avaliados para a imunização por essa via, incluindo os sistemas de entrega mediada por partículas, lipossomas, bactérias como carreadores, entre outros.

Além da avaliação de diferentes vias de inoculação das vacinas de DNA, outras metodologias vêm sendo desenvolvidas e testadas visando aumentar a imunogenicidade destas vacinas. Alguns grupos direcionam o DNA para células alvo, como por exemplo para as células dendríticas, que são excelentes APCs.

Uma abordagem muito promissora é o “prime-boost” heterólogo, em que o animal recebe duas vacinas diferentes usando o mesmo antígeno:

– Uma dose com a vacina de DNA e outra dose com um outro tipo de vacina, como por exemplo, vacinas que utilizam vetores virais ou vacinas de subunidade.

Uma outra abordagem é a utilização de bactérias como carreadores da vacina de DNA, já que com essas há um direcionamento para células específicas e a ativação de receptores de padrões moleculares associados a agentes patogênico.

O estudo da vacina da Moderna envolve 30 mil participantes nos Estados Unidos. A pesquisa da Pfizer/BioNTech/Fosun também conta com 30 mil voluntários nos Estados Unidos e em outros países, entre eles o Brasil. Em ambos os casos, as empresas já desenvolviam vacinas de RNA para combater outros vírus.

No caso da Moderna, era o Nipah, que é transmitido por morcegos e pode causar problemas respiratórios e inflamação no cérebro potencialmente mortais.

A Pfizer e a BioNTech estavam a desenvolver uma vacina de RNA contra o vírus influenza, causador da gripe comum.

O objetivo é fazer as nossas células produzirem a proteína do coronavírus conhecida como espícula, que tem uma grande capacidade de gerar uma resposta forte do nosso sistema imunitário.

Os resultados publicados mostram que elas induzem à produção de uma grande quantidade de anticorpos que neutralizam o vírus. O teste final será ver se essa proteção é duradoura. O estudo da Pfizer vai durar dois anos, mas a empresa já apresentou resultados positivos.

Segurança e aprovação

A corrida às vacinas contra a Covid-19 é uma coisa nunca vista, principalmente do lado científico da pesquisa, desenvolvimento e testagem em massa para aferição de eficácia e segurança.

Na minha opinião um dos detalhes de segurança para já mais preocupantes é haver apenas para consulta a documentação científica dos laboratórios produtores da vacina ou seja da parte interessada na aprovação da autorização de introdução no mercado (AIM)… e respectivo lucro associado!

Toda a informação dos ensaios clínicos deve ser revista com rigor, sem falhas, por cientístas independentes que trabalham nas diversas agências do medicamento, como a FDA americana e a EMA europeia, antes de ser dada a AIM. Esta é uma regra de ouro na aprovação de qualquer novo medicamento e as vacinas devem seguir o mesmo protocolo de segurança.

Confio que as mais relevantes Farmacêuticas e laboratórios de pesquisa científica na área do medicamento, que desenvolvem vacinas contra a Covid-19, sejam geridas por “pessoas de bem” mas infelizmente a história lembra-nos que sempre existiram casos de falso protagonismo, lutas de poder, mentiras, ganância descarada… e muitas omissões…!

Da minha parte salvo informação científica em contrário confio um pouco mais nas vacinas de parceria Europeia, Japonesa e Americana.

Qual a melhor vacina?

Das vacinas mais faladas, Pfizer, Moderna e AstraZeneca/Oxford, Janssen/Johnson&johnson, já aprovadas na União Europeia e/ou nos EUA, a vacina da Janssen/Johnson tem a grande vantagem de necessitar apenas de uma dose, mantendo as seguintes importantes características:

Sem efeitos adversos graves registados em vacinados o que significa um elevado perfil de segurança;
Eficácia média/alta, entre 66,1% a 66,9% o que é considerado bom tendo em conta, por exemplo, que a eficácia da vacina sazonal da gripe comum é menor que 50%.
Não necessita de cadeia de frio especial pelo que pode ser aplicada em Farmácias e centros de saúde, por exemplo, desde que armazenada a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC em frascos selados;
Preço médio 10 USD (dólares americanos) o que significa que pode chegar a mais países;
A tecnologia utilizada de vetor viral não-replicante é menos polémica e portanto mais resistente a teorias da conspiração que as vacinas que utilizam RNA como as da Pfizer e Moderna;
Reconhecida confiança global de uma empresa Farmacêutica sólida apoiada por investigação prestigiada.

Em março de 2021, a melhor vacina para vacinação global parecia ser a da Janssen/Jonhson, já aprovada pela Agência Europeia do Medicamento (EMA). No entanto, tal como no caso da vacina da Astrazeneca, a vacina da Janssen e J&J parece ter originado casos muitos raros de formação de estranhos coágulos no cérebro em simultâneo com baixos níveis de plaquetas, provocando a morte a algumas pessoas, principalmente mulheres com menos de 60 anos!

Ambas as vacinas, Astrazeneca e Janssen, foram assim sujeitas a uma suspensão, temporária, em alguns países, para avaliação da sua segurança em virtude do surgimento destes efeitos secundários graves, não descritos nos ensaios clínicos!