Segundo o CEDIME (centro de informação do medicamento) da Ordem dos Farmacêuticos, no dia 15 de abril de 2022, surgiram notícias sobre surtos de hepatite aguda fulminante de etiologia desconhecida em crianças pequenas no Reino Unido e surgiram depois relatos de casos noutros países. Segundo dados do Centro Europeu para o Controlo e Prevenção de Doenças (ECDC) e da Organização Mundial de Saúde (OMS), de 28 de abril de 2022, pelo menos 111 casos foram reportados no Reino Unido, aproximadamente 55 casos prováveis e confirmados reportados em 12 países da UE/EEE, outros 12 casos nos Estados Unidos da América, 12 em Israel e um no Japão.

Hepatite o que é?

Simplificando, uma hepatite é uma inflamação do fígado. Existem várias causas de hepatite, como drogas, medicamentos, toxinas, mas uma das mais comuns são as infeções virais. A hepatite pode prejudicar o normal funcionamento do fígado, um órgão de extrema importância que desempenha as seguintes funções essenciais:

• Processamento de nutrientes;
• Metabolismo e eliminação de substâncias como se fosse responsável pela “Filtração” de substâncias (toxinas, drogas, medicamentos) do sangue;
• Combate às infeções.

Tipos de hepatites

Existem cinco tipos de hepatites conhecidas, as hepatites A, B, C, D e E cujas formas de transmissão são essencialmente as seguintes:

• Hepatite A – Transmite-se através do consumo de alimentos ou água contaminados e contacto pessoa a pessoa. Existe vacina.
• Hepatite B – Transmissível pelo sangue, de mãe para filho durante a gravidez, por contacto sexual desprotegido e por seringas infetadas. Existe vacina.
• Hepatite C – Transmite-se pelo sangue de pessoa infetada ou por contágio sexual. Existe tratamento.
• Hepatite D – Apenas infeta pessoas com infeção concomitante com a hepatite B. Não tem vacina.
• Hepatite E – Infeção aguda contraída pelo contacto com matéria fecal presente em água ou alimentos contaminados.

Sintomas da hepatite aguda grave

O quadro clínico é de hepatite aguda grave que requer hospitalização com icterícia e transaminases hepáticas acentuadamente elevadas. Na maioria dos casos até ao momento, o início da icterícia foi precedido nas semanas anteriores por uma doença gastrointestinal com dor abdominal, vómitos (como característica mais acentuada), diarreia e náusea em crianças até aos 16 anos. A maioria dos casos não apresentou febre.

As informações sobre o desfecho dos casos ainda estão a ser recolhidas e analisadas. Até agora, a maioria dos doentes para os quais há informações disponíveis recuperou, mas alguns evoluíram para insuficiência hepática aguda tendo sido submetidos a transplante de fígado. No Reino Unido, a autoridade de saúde recomendou particular atenção a todas as crianças que apresentem sinais e sintomas potencialmente atribuíveis à hepatite que possam exigir testes de função hepática. os principais sintomas incluem: 

• Descoloração da urina (escura) e/ou fezes (pálido); 

• Icterícia (coloração amarelada da parte branca do olho e da pele);

• Prurido  (comichão);

• Artralgias (dores articulares) e mialgias (dores musculares);

• Pirexia (febre);

• Náuseas, vômitos ou dor abdominal;

• Letargia (falta de energia mental e física) e ou perda de apetite.

Causas da hepatite aguda em crianças

A causa destes casos de hepatite permanece desconhecida mas sabe-se que não há associação com viagens e que os vírus que usualmente causam hepatites (A, B, C, D e E) não foram detetados nestas crianças. Inicialmente, as hipóteses acerca da etiologia dos casos foram no sentido de se tratar de um agente infecioso ou de uma possível exposição tóxica. Não foi identificado nenhum vínculo com a vacina COVID-19 e informações detalhadas, recolhidas por meio de um questionário, sobre alimentos, bebidas e hábitos pessoais não identificaram nenhuma exposição comum.

Infeção por adenovírus será hipótese forte

Atualmente, muito embora as investigações toxicológicas continuem em curso, uma etiologia infeciosa é considerada a mais provável devido ao quadro epidemiológico e às características clínicas dos casos. A infeção por adenovírus é uma das hipóteses em estudo e considerada a principal, à data mas um facto estranho compromete esta hipótese é que em diversos casos não foi detetada qualquer presença de adenovírus, além de ser habitual a presença deste tipo de vírus nas crianças.

Adenovírus F41 é o maior suspeito

Das 169 crianças com esta hepatite severa incluídas no boletim da OMS, 85 foram testadas para a presença do adenovírus. Dessas, 74 apresentaram o resultado positivo.

Existe uma grande variedade na família dos adenovírus, boa parte provoca doenças respiratórias. O serotipo 41, particularmente comum nos exames feitos entre essas crianças, tende a desencadear reações gastrointestinais.

O ECDC tem estado a trabalhar em proximidade com as equipas dos vários países e, em conjunto com a OMS e outros parceiros, tem estado a apoiar as investigações em curso partilhando todas as informações disponíveis com os países através da sua Rede de Hepatites e com organizações clínicas – Associação Europeia para o Estudo do Fígado e Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infeciosas (ESCMID).

O que é um adenovírus?

Adenovírus são vírus de DNA classificados de acordo com 3 antígénios capsídeos principais:

• hexon,
• penton,
• fibra.

Existem 7 espécies de adenovírus humanos (A a G) e 57 serotipos. Diferentes serotipos estão associados a diferentes doenças.

Adenovírus são geralmente adquiridos por meio de contato com secreções (inclusive transmissão por dedos) de uma pessoa infetada ou por contato com um objeto contaminado como uma toalha ou um instrumento. A infeção pode ser transmitida pelo ar ou pela água por exemplo ao nadar em lagos ou em piscinas sem a dose de cloro adequada. A disseminação assintomática do vírus, gastrintestinal ou respiratória, pode continuar durante meses, ou mesmo anos.

Sinais e sintomas das infeções por adenovírus

Em hospedeiros imunocompetentes, a maioria das infeções por adenovírus não apresenta sintomas (assintomática). Quando as infeções são sintomáticas, um amplo espectro de manifestações clínicas é possível porque a maioria dos adenovírus que causam doença leve tem afinidade a vários tecidos no nosso organismo.

A maioria das infecções sintomáticas ocorre nas crianças e causa febre com sinais e sintomas respiratórios altos, como faringite, otite média, tosse e tonsilite exsudativa com adenopatia cervical, que podem ser difíceis de diferenciar da faringite estreptocócica do grupo A.

Os tipos 3 e 7 do adenovírus causam uma síndrome diferente de conjuntivite, faringite e febre (febre da faringoconjuntivite).

As raras síndromes por adenovírus nos lactentes são a bronquiolite e a pneumonia graves. Em populações fechadas de adultos jovens (p. ex., recrutas militares), podem ocorrer epidemias por doença respiratória; os sintomas incluem febre e sintomas do trato respiratório inferior, normalmente traqueobronquite e, algumas vezes, pneumonia.

Ocorreram agrupamentos de casos de doença respiratória grave por adenovírus específicos (particularmente os tipos 7, 14 e 55) em adultos saudáveis.

As infeções por adenovírus são cada vez mais reconhecidas como causas de doença respiratória grave e outras doenças clínicas em adultos imunocomprometidos.

Algumas vezes a ceratoconjuntivite epidêmica é grave e ocorre de forma esporádica e em epidemias. Conjuntivites são frequentemente bilaterais. Adenopatia pré-auricular pode também surgir. Quemose, dor e lesões puntiformes das córneas, visíveis à coloração com fluoresceína, podem estar presentes. Os sinais e sintomas sistémicos são leves ou ausentes. A ceratoconjuntivite epidémica normalmente desaparece em 3 ou 4 semanas, embora as lesões da córnea possam persistir por mais tempo.

Síndromes adenovirais não respiratórias incluem cistite hemorrágica, diarreia em crianças e meningoencefalite.

A maioria dos pacientes recupera completamente. Até mesmo a pneumonia primária grave por adenovírus não é fatal, com exceção de casos fulminantes raros, predominantemente em crianças, recrutas militares e pacientes imunocomprometidos.

Diagnóstico de infeções por adenovírus

• Avaliação clínica
• Na doença grave, testes por reação em cadeia da polimerase (PCR [polymerase chain reaction]) das secreções respiratórias e do sangue

O diagnóstico laboratorial de infecção por adenovírus raramente modifica a conduta. Durante a doença aguda, o vírus pode ser isolado de secreções respiratórias e oculares e frequentemente das fezes e da urina. Uma elevação de 4 vezes no título de anticorpos do soro indica infecção recente por adenovírus.

O PCR pode detectar DNA dos adenovírus nas secreções respiratórias e no sangue, sendo útil quando os pacientes têm doença grave e o diagnóstico é necessário.

Tratamento das infeções das crianças por adenovírus

Tratamento sintomático

O tratamento das infeções por adenovírus é sintomático e de suporte. Nenhum antiviral tem eficácia comprovada, embora a ribavirina e o cidofovir tenham sido usados com resultados variados em pacientes imunocomprometidos.

Prevenção de infecções por adenovírus

Como prevenção primária todos nós infelizmente deveremos continuar a ter o hábito de desinfeção das mãos depois de tocar em objetos e superfícies que possam ter secreções de outras pessoas, embora ainda não se tenha a certeza da verdadeira eficácia destas medidas.

Vacinas que contêm adenovírus vivos dos tipos 4 e 7, administradas por via oral em uma cápsula entérica revestida, podem prevenir a maioria das doenças causadas por esses dois tipos. A vacina não esteve disponível durante alguns anos, mas foi reintroduzida em 2011. Contudo, só está disponível para os militares. Pode ser administrada a pacientes dos 17 aos 50 anos de idade e não deve ser prescrita para gestantes ou nutrizes.

Para minimizar a transmissão, os médicos devem trocar as luvas e lavar as mãos depois de examinar os pacientes infetados, esterilizar corretamente os instrumentos e evitar o uso dos mesmos instrumentos oftalmológicos em vários pacientes.

Os adenovírus são resistentes a muitos desinfetantes comuns; recomendam-se produtos contendo água sanitária com 2.000 a 5.000 ppm (partes por mlhão) de cloro, assim como antimicrobianos eficazes contra o norovírus recomendados pela US Environmental Protection Agency (EPA). Os US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) emitem recomendações específicas para desinfectar equipamentos oftalmológicos a fim de prevenir a ceratoconjuntivite epidêmica.

Hipótese de Covid longo

A expressão Covid longo é utilizada para se referir às sequelas já conhecidas mas também às que ainda poderão revelar-se com o tempo. Assim convém lembrar um artigo publicado em 28 de março de 2022 na Nature metabolism com o título “Molecular consequences of SARS-CoV-2 liver tropism” cuja tradução do resumo, descrevo de seguida:

As manifestações extrapulmonares da COVID-19 têm ganhado atenção devido às suas ligações com os desfechos clínicos e as suas potenciais sequelas a longo prazo. O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) exibe tropismo em relação a vários órgãos, incluindo coração e rim. Tem sido debatido se também afeta diretamente o fígado. 

Aqui nós fornecemos evidências clínicas, histopatológicas, moleculares e bioinformáticas para o tropismo hepático do SARS-CoV-2. Descobrimos que a lesão hepática, indicada por uma alta frequência de testes de função hepática anormais, é uma característica clínica comum do COVID-19 em duas coortes independentes de pacientes com COVID-19 que requerem hospitalização. 

Usando amostras de autópsia obtidas de uma terceira coorte de pacientes, fornecemos vários níveis de evidência para o tropismo do fígado por SARS-CoV-2, incluindo deteção de RNA viral em 69% das amostras de fígado de autópsia e isolamento bem-sucedido de SARS-CoV-2 infecioso do tecido hepático post mortem. Além disso, identificamos perfis de atividade baseados em fatores de transcrição, proteômicos e de transcrição em amostras de autópsia hepática, revelando semelhanças com as assinaturas associadas a várias outras infeções virais do fígado humano. 

Juntos, fornecemos uma análise multimodal abrangente do tropismo hepático SARS-CoV-2, que aumenta a nossa compreensão das consequências moleculares do COVID-19 grave e pode ser útil para a identificação de alvos farmacológicos específicos de órgãos.

Após a publicação deste estudo não parece haver dúvidas sobre a capacidade do SARS-CoV-2 causar danos e sequelas de médio longo prazo no fígado, tornando este órgão vital mais vulnerável a infeções virais, toxinas e medicamentos que normalmente não causam doença hepática severa.

Em Israel todas as crianças afetadas pela hepatite aguda tinham sido anteriormente infetadas pelo SARS-CoV-2!

Depois das crianças em geral terem sido poupadas a consequências severas do SARS-CoV-2 seria um ironia do destino a descoberta de tão graves sequelas de Covid-19 nas crianças. Como pai de três sei bem o pesadelo que seria a confirmação desta hipótese!

Evento de saúde pública preocupante

Considerando a etiologia desconhecida, a população pediátrica afetada e o potencial desfecho grave, o ECDC considera estarmos perante um evento de saúde pública preocupante. É essencial estabelecer uma vigilância a nível nacional para os países da UE/EEE o mais rapidamente possível para recolher informações detalhadas sobre os caso, tais como:

• Epidemiológicas,
• Clínicas,
• Virológicas e outras, incluindo análises toxicológicas.

Os Estados-Membros da UE/EEE podem partilhar informações sobre todos os casos suspeitos na plataforma EpiPulse do ECDC para facilitar a investigação. Em Portugal ainda não há casos reportados, mas foi constituída uma taskforce pela Direção-Geral da Saúde (DGS), em articulação com o Programa Nacional para as Hepatites Virais e com a Sociedade Portuguesa de Pediatria. Esta taskforce acompanhará a situação internacional, a avaliação de risco a nível nacional e a elaboração de orientações técnicas para a deteção precoce de eventuais casos que venham a ser identificados no país. A Direção-Geral da Saúde (DGS) irá atualizando as informações e recomendações no seu site. 

Bibliografia

Nature metabolism – Molecular consequences of SARS-CoV-2 liver tropism

CDC – Acute Hepatitis and Adenovirus Infection Among Children — Alabama, October 2021–February 2022

CNN Portugal – Porque é que os médicos não acreditam que seja o adenovírus F41 a causar a hepatite aguda?

1. Centro Europeu para o Controlo e Prevenção de Doenças (ECDC). ECDC publishes Rapid Risk Assessment – Increase in severe acute hepatitis cases of unknown aetiology in children, Disponível em: https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/ecdc-publishes-rapid-risk-assessment-increase-severeacute-hepatitis-cases-unknown , acedido em 28 abril 2022. 

2. Centro Europeu para o Controlo e Prevenção de Doenças (ECDC). Increase in severe acute hepatitis cases of unknown aetiology in children, Disponível em: https://www.ecdc.europa.eu/en/publicationsdata/increase-severe-acute-hepatitis-cases-unknown-aetiology-children , acedido em 28 abril 2022 

3. Direção-Geral da Saúde (DGS). Casos de Hepatite de etiologia desconhecida em diversos países europeus, Disponível em: https://www.dgs.pt/em-destaque/hepatite-aguda-de-origem-desconhecidaem-criancas-informacao.aspx, acedido em 28 abril 2022. 

4. Organização Mundial de Saúde (OMS) (23 abril 2022). Disease Outbreak News; Multi-Country – Acute, severe hepatitis of unknown origin in children, Disponível em: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376, acedido em 28 abril 2022. 

5. Centro Europeu para o Controlo e Prevenção de Doenças (ECDC). Increase in acute hepatitis of unknown origin among children – United Kingdom., Disponível em: https://www.ecdc.europa.eu/en/newsevents/increase-acute-hepatitis-unknown-origin-among-children-united-kingdom, acedido em 27 abril 2022. 

6. Site do Governo do Reino Unido (GOV.UK), Disponível em: https://www.gov.uk/government/publications/hepatitis-increase-in-acute-cases-of-unknownaetiology-in-children/increase-in-acute-hepatitis-cases-of-unknown-aetiology-in-children, acedido em 27 abril 2022. 

7. Agência de Segurança em Saúde do Reino Unido (UK Health Security Agency), Disponível em: https://gpwebsite-cdn-prod.s3.amazonaws.com/news-images/1649679961- 72c99b95fd94121c2acd01adf53f42da.pdf, acedido em 27 abril 2022.

8. CEDIME – Centro de informação do medicamento

9. CDC Alerts Providers to Hepatitis Cases of Unknown Origin