Molnupiravir é um comprimido antiviral experimental desenvolvido pela Merck & Co que pode reduzir para metade as probabilidades de morrer ou ser hospitalizado para aqueles com maior risco de contrair COVID-19 grave, de acordo com dados que os especialistas saudaram como um avanço potencial na forma como o vírus é tratado.

Se obtiver autorização da FDA, o molnupiravir, que se destina a introduzir erros no código genético do vírus, seria o primeiro medicamento antiviral oral para a COVID-19.

A Merck e o parceiro Ridgeback Biotherapeutics disseram que acreditam conseguir autorização de uso de emergência nos EUA para o medicamento o mais rápido possível e fazer aplicações regulatórias em todo o mundo.

Tratamentos atuais

As opções de tratamento atuais aprovadas, quando os doentes estão já em internamento,  são as seguintes:

• Remdesivir – da Gilead Sciences que é um antiviral aplicado por infusão venosa;
• Dexametasona – que é um esteróide genérico.

Mecanismo de ação do Molnupiravir

O Molnupiravir não atua na proteína espícula (spike) do vírus mas inibe a enzima RNA polymerase que é essencial para o vírus se multiplicar, causando defeitos genéticos no vírus que o tornam inviável.

Os resultados do ensaio de Fase III foram tão positivos que o estudo foi interrompido precocemente por recomendação de monitores externos.

A Pfizer e a farmacêutica suíça Roche também estão a tentar desenvolver um comprimido antiviral fácil de administrar para COVID-19. Por enquanto, apenas as misturas de anticorpos que precisam de ser administrados por via intravenosa são aprovados para pacientes não hospitalizados.

Estudo foi interrompido

Uma análise provisória de 775 pacientes no estudo da Merck analisou hospitalizações ou mortes entre pessoas em risco de doença grave. A análise revelou que 7,3% daqueles que receberam molnupiravir duas vezes ao dia durante cinco dias foram hospitalizados e nenhum morreu 29 dias após o tratamento. Isso em comparação com uma taxa de hospitalização de 14,1% para pacientes que receberam placebo. Também houve oito mortes no grupo do placebo.

O estudo envolveu pacientes com COVID-19 leve a moderado confirmado em laboratório, que apresentaram sintomas por não mais do que cinco dias. Todos os pacientes tinham pelo menos um fator de risco associado ao desfecho mau da doença, como obesidade ou idade avançada.

Eficácia

A Merck seguiu um estudo detalhado do inibidor da polimerase em furões, visto que furões e membros relacionados do gênero doninha podem transmitir vírus de forma assintomática, semelhante à disseminação humana de vírus. Os pesquisadores descobriram que essa droga não apenas impede que grupos de animais próximos fiquem tão doentes, mas também reduz a transmissão do vírus. A figura abaixo demonstra a duração do estudo do furão e o agrupamento do teste. Esses resultados podem muito bem ser replicados em testes em humanos, quando os dados forem divulgados.

Em estudos com animais, medicamentos da mesma classe do molnupiravir foram associados a defeitos congênitos. A Merck disse que estudos semelhantes com o molnupiravir, por mais tempo e em doses mais altas do que o usado em humanos, indicam que a droga não afeta o DNA de mamíferos.

A Merck disse que o sequenciamento viral feito até agora mostra que o molnupiravir é eficaz contra todas as variantes do coronavírus, incluindo a Delta, altamente transmissível, que gerou o recente aumento mundial de hospitalizações e mortes.

Reações adversas

As taxas de reações adversas foram semelhantes para pacientes com molnupiravir e placebo, mas não deu detalhes.

A Merck disse que os dados mostram que o molnupiravir não é capaz de induzir mudanças genéticas nas células humanas, mas os homens inscritos em seus testes tiveram que se abster de relações heterossexuais ou concordar em usar anticoncepcionais. As mulheres em idade fértil que participaram no estudo também precisavam de usar métodos anticoncepcionais.

FDA aprovou mas com 10 votos contra

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA autorizou no final de dezembro de 2021, o comprimido da Merck, molnupiravir, para tratar a variante Omicron.

Embora o antiviral da Pfizer chamado PAXLOVID, possa mostrar mais eficácia e o comprimido da Merck tenha deixado alguns cientistas a questionar os perigos por trás de seu mecanismo de ação, o molnupiravir será outra arma no arsenal de tratamentos COVID-19 para os EUA num momento de necessidade, quando dois tratamentos com anticorpos monoclonais (mAb) da Regeneron e Eli Lilly deixaram de ser eficazes contra o a variante Omicron e, como o fornecimento de um terceiro mAb da Vir / GlaxoSmithKline, é muito limitado.

Os suprimentos do comprimido da Merck não serão tão limitados, já que os EUA podem ter cerca de 400.000 tratamentos de molnupiravir disponíveis nos próximos dias e, até o final de janeiro de 2022, o governo dos EUA espera ter cerca de 3 milhões de tratamentos, que é toda a encomenda que os EUA fizeram.

A preocupação com o monupiravir é que funciona inibindo a replicação do SARS-CoV-2 por meio da mutagénese viral, e alguns cientistas levantaram sérias reservas sobre esse mecanismo de ação.

O Comité Consultivo de Drogas Antimicrobianas da FDA votou por 13 contra 10 no mês passado a favor dos benefícios da pílula superando os riscos para adultos dentro de 5 dias de desenvolver sintomas de COVID-19.

“Os membros do comité que votaram ‘Não’ citaram o seguinte como razões para concluir que a relação risco-benefício geral era desfavorável:

• Alto número necessário para tratar em comparação com o placebo;
• Eficácia incerta contra a variante Delta;
• Potencial para conduzir mutações virais;
• Riscos de mutagenicidade ”, de acordo com um resumo da reunião.

A Merck deve fornecer relatórios ao FDA mensalmente, resumindo todas as descobertas como resultado das suas atividades de monitorização de bancos de dados genómicos para o surgimento de variantes virais globais.

Como parte da autorização de dezembro de 2021, o FDA deixou claro que deve ser fornecido para aqueles “para os quais as opções alternativas de tratamento COVID-19 autorizadas pela FDA não são acessíveis ou clinicamente adequadas”, o que significa que se o comprimido da Pfizer estiver disponível, essa pode ser uma opção melhor .

“Não acho que você encontraria alguém que preferisse o comprimido da Merck à da Pfizer, perante os dados evidentes até agora”, disse Walid Gellad, professor de medicina da Universidade de Pittsburgh, ao Endpoints News anteriormente.

Como parte da autorização de uso de emergência, a FDA disse que a Merck tem que “conduzir uma investigação completa sobre as diferenças de eficácia observadas na primeira e na segunda metade” do seu ensaio principal. Os palestrantes do adcomm em novembro de 2021, centraram o seu questionamento na causa dessa queda na prevenção de hospitalizações e mortes, de 50% a 30% entre os resultados provisórios e finais. A Merck e a FDA ofereceram alguns detalhes na reunião sobre o motivo pelo qual a eficácia diminuiu.

Ao contrário do comprimido da Pfizer, o FDA também alertou que o molnupiravir não é recomendado para uso durante a gravidez, pois com base nos resultados de estudos de reprodução animal, o molnupiravir pode causar danos fetais.

A Merck deve manter um programa de vigilância de gravidez para coletar informações sobrepessoas expostas ao molnupiravir durante a gravidez. O FDA também disse que indivíduos sexualmente ativos com parceiros com potencial para engravidar são aconselhados a usar métodos anticoncepcionais durante o tratamento com molnupiravir e por pelo menos 3 meses após a última dose.

O molnupiravir também não está autorizado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade ou para uso por mais de 5 dias consecutivos. O tratamento é administrado com quatro cápsulas de 200 miligramas por via oral a cada 12 horas durante 5 dias, fazendo um total de 40 cápsulas por tratamento.

Produção e preço

Segundo  Robert Davis, CEO da Merck, a farmacêutica americana espera produzir 10 milhões de tratamentos até final de 2021. A empresa tem um contrato com o governo dos Estados Unidos para fornecer 1,7 milhão tratamentos de molnupiravir a um preço de US $ 700 por tratamento.

A Merck tem acordos semelhantes com outros governos e está em negociações com mais. A Merck disse que planeia uma abordagem de preços diferenciados com base nos critérios de rendimento do país.

Assim a Merck concordou em licenciar o medicamento para vários fabricantes de medicamentos genéricos sediados na Índia, que seriam capazes de fornecer o tratamento para países mais pobres de baixo e médio rendimento.

O molnupiravir também está a ser estudado num ensaio de Fase III para prevenir a infeção em pessoas expostas ao coronavírus.

Referências:

• Reuters – Merck pill seen as ‘huge advance,’ raises hope of preventing COVID-19 deaths;
• Forbes – Molnupiravir: A New Hope For Prevention And Treatment Of Covid-19 And Other Dangerous Viruses
• Science – https://www.science.org/content/article/u-s-allows-merck-s-covid-19-pill-amid-safety-variant-concerns