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Imunoterapia anticancerígena



Imunoterapia anticancerígena ou imuno-oncologia é uma área terapêutica de combate ao cancro que conhece uma evolução recente verdadeiramente fascinante, tirando partido do potencial extarordinário do nosso sistema imunitário para conseguir curas de alguns cancros que há poucos anos seriam consideradas “milagrosas” !

A Fundação Champalimaud, por exemplo, tenta actualmente ser um dos polos de investigação de excelência nesta área da imuno-oncologia e imunoterapia.

O nosso sistema imunológico está equipado e preparado para lutar contra o cancro. A maioria das pessoas está protegida pois existem células especializadas, do sistema imunológico celular, que são particularmente eficazes na deteção e destruição de tumores. No entanto, em alguns indivíduos, as células cancerosas descobrem’ como escapar ao sistema imunológico, sendo capazes de se esconder do reconhecimento imunológico ou mesmo de se proteger dos seus ataques.

A imunoterapia ter por objetivo alterar essa situação, para que o sistema imunológico seja capaz de combater as células cancerosas e manter esse controlo por um longo período de tempo.

Atualmente existem cinco classes diferentes de imunoterapias:

  • Vacinas contra o cancro (vacinação contra proteínas exclusivamente expressas em células cancerígenas),
  • Imunomoduladores (que ativam o sistema imunológico e param a paralisia imposta pelas células tumorais ao sistema imunológico),
  • Terapias alvo com anticorpos (anticorpos que atacam as células cancerosas),
  • Vírus oncolíticos (vírus que são modificados para infetar as células cancerosas e causar a sua morte, avisa e ativa o sistema imunológico para melhor combater o cancro),
  • Imunoterapia celular.

De seguida descrevo um artigo relevante da autoria da Dra Marina Sales, que faz o ponto de situação actual da imunoterapia anticancerígena nomeadamente nos seguintes pontos relevantes:

  • Resposta imunológica
  • Imunovigilância
  • Cancer immunoediting
  • Mecanismos de resistência tumorais
  • Tipos de imunoterapia
  • Inibidores dos checkpoints imunológicos
  • CTLA-4
  • Ipilimumab
  • PD-1
  • Bloqueadores da via PD-1/PD-L1 vs CTLA-4
  • Taxa de sucesso
  • Terapias celulares
  • Vacinas
  • Sipuleucel-T
  • Talimogene Iaherparepvec (T-VEC)
  • Vacinas em desenvolvimento
  • Terapias celulares adotivas (ACT)
  • Células T CAR, uso, vantagens e limitações
  • Modificadores da resposta imunológica
  • Citocinas
  • Interleucinas, GM-CSF e Interferão-α

Autora do artigo: Drª Marina Sales, Farmacêutica Hospitalar no Instituto Português de Oncologia de Coimbra

As patologias  oncológicas  fazem parte das doenças letais mais comuns no mundo, com  18,1 milhões de novos casos diagnosticados anualmente, e constituem a principal causa de morte mundial, com 9,6 milhões de mortes por ano, de acordo com os últimos dados publicados pela IARC (International  Agency for Research on Cancer), da WHO  (World Health Organization).  Estima-se que em 2035, um quarto da população mundial seja diretamente afetada por esta patologia.

Evidências clínicas enaltecendo o potencial do sistema imunitário no controlo das patologias oncológicas levaram ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas no combate ao cancro.

A imunoterapia faz parte desta nova geração de modalidades terapêuticas,  desenvolvidas para superar os efeitos adversos dos tratamentos standard e convencionais.  Esta é uma abordagem terapêutica que pretende modular e fortalecer as respostas imunológicas, mobilizando e fortificando a capacidade natural do organismo para combater os processos tumorais, por aumento da eficácia das células do sistema imunitário, direcionando-as para um ataque específico.

Resposta imunológica

Para se compreender como é que as terapias anticancerígenas alteram as respostas imunológicas no seio de um tumor sólido, torna-se importante perceber, em primeiro lugar como é que o sistema imunitário responde e interage com o tumor.

Imunovigilância

Segundo Dunn et al., o sistema imunitário está concebido para conseguir reconhecer células que expressem antigénios non-self, respondendo mediante uma série de mecanismos num processo altamente  regulado designado de imunovigilância.  Este conceito, proposto por Burnet e Thomas, estabelece que o sistema imunitário é capaz de reconhecer espontaneamente os antigénios tumorais e desencadear uma resposta citotóxica mediada por linfócitos T CD8+ antitumorais específicos.

Deste modo, sendo uma entidade dinâmica e geneticamente alterada, um tumor desencadeia um processo de eliminação que compreende tanto a imunidade inata como a adquirida, no qual intervêm diversas células e moléculas do sistema imunitário.

O processo de imunovigilância contra o crescimento tumoral é acompanhado de mudanças na imunogenicidade dos tumores, uma vez que o reconhecimento imunológico das células malignas impõe uma pressão seletiva sobre o seu desenvolvimento, resultando no crescimento de células neoplásicas menos imunogénicas e mais resistentes à eliminação.

Cancer immunoediting

Este fenómeno, pelo qual o sistema imunológico pode suprimir e/ou promover o crescimento da neoplasia, é denominado de cancer immunoediting e envolve múltiplas etapas:

  • Uma etapa inicial de eliminação,
  • Uma segunda etapa de equilíbrio,
  • Uma terceira etapa de evasão imunitária.

Mecanismos de resistência tumorais

Para escapar ao reconhecimento imunológico e consequente destruição, os tumores desenvolvem múltiplos mecanismos de resistência, incluindo:

  • Evasão imune local,
  • Indução de um estado de tolerância imunológica,
  • Modulação negativa da via de sinalização das células T, a chamada via de checkpoint imunológico.

A capacidade de os tumores evadirem o sistema imunitário e induzirem tolerância imunológica representou um grande obstáculo ao desenvolvimento de terapias anticancerígenas bem sucedidas e eficazes. Assim, um dos principais objetivos das estratégias de imunoterapia é reverter este estado tolerante que permite que os tumores escapem à deteção e rejeição imunológica.

Tipos de imunoterapia

Recentemente têm surgido várias estratégias terapêuticas imunológicas que visam estimular mecanismos efetores e/ou neutralizar mecanismos inibitórios e supressores. Destas estratégias fazem parte:

  • Inibidores dos checkpoints imunológicos,
  • Modificadores da resposta imunológica,
  • Terapias celulares, nas quais se incluem as vacinas e as terapias celulares adotivas (ACT).

Inibidores dos checkpoints imunológicos

Apesar de existir uma resposta imunológica endógena contra células malignas,  esta resposta não é suficiente por si só, uma vez que os tumores são capazes de criar um estado de tolerância imunológica entre as células T tumor-específicas, uma vez que expressam ligandos com afinidade para os recetores inibitórios da atividade destas células, amortecendo a sua ação no microambiente tumoral.

O bloqueio destas vias imunoinibitórias tem sido denominado de bloqueio dos checkpoints imunológicos. Esta abordagem  terapêutica revolucionou a terapia contra o cancro nos últimos anos, sendo a mais bem-sucedida na prática clínica.

Na fisiologia da ativação das células T, um equilíbrio entre os sinais co-estimulatórios e os inibitórios, dos quais fazem parte o CTLA-4 e o PD-1/PD-L1, regula de forma precisa a duração e a potência da resposta imunológica.

CTLA-4 e Ipilimumab

O CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) desempenha um papel importante na diminuição do recrutamento e ativação  das células T, e foi o primeiro alvo dos anticorpos monoclonais bloqueadores destes checkpoints. O Ipilimumab, um anticorpo anti-CTLA-4, foi aprovado pela EMA em 2011 como terapêutica de primeira linha para doentes com melanoma metastático, com base no prolongamento da sobrevida global (OS) em estudos de fase II.

PD-1

O PD-1 (programmed cell death-1) é outro recetor inibitório expresso pelas células T, que quando ativado inibe a proliferação e a citoxicidade destas células efetoras, bem como impede a libertação  de citocinas, importantes para o desencadeamento da resposta imunológica. Este recetor PD-1 tem dois ligandos conhecidos, o PD-L1 e o PD-L2. Como mecanismo de evasão imunitária, as células tumorais expressam estes ligandos PD-L1 bloqueando a resposta imunológica antitumoral.

A inibição desta interação PD-1/PD-L1 constitui outra estratégia terapêutica da imunoterapia.  Os avanços feitos nesta área levaram à aprovação, pela FDA, de seis anticorpos bloqueadores da via PD-1/PD-L1, para o tratamento de 13 tipos de cancro. Na Europa, a utilização destes anticorpos também já se encontra autorizada pela entidade reguladora, a EMA.

Bloqueadores da via PD-1/PD-L1 vs CTLA-4

A principal diferença entre os bloqueadores da via do PD-1/PD-L1 e os bloqueadores da via do CTLA-4 é que o primeiro grupo de anticorpos tem uma toxicidade mais favorável, comparativamente ao segundo grupo.

Taxa de sucesso limitada

Contudo, e apesar dos avanços significativos nesta área da imunooncologia, nem todos os doentes submetidos a esta terapêutica apresentam sucesso clínico, sendo que mais de 50% não responde à terapia.  De facto, uma questão fundamental é a definição de biomarcadores preditivos da resposta, que permitam identificar quais os doentes que irão beneficiar deste tipo de terapêutica, e assim desenvolver racionalmente  as estratégias  de tratamento adequadas.

Terapias celulares

Vacinas

Historicamente, a primeira abordagem para ativar especificamente células T do sistema imunitário contra antigénios tumorais foi a vacinação terapêutica contra o cancro.

Nos últimos anos, devido à maior compreensão deste potencial terapêutico aplicado a neoplasias, o interesse por estas vacinas tem vindo a aumentar, encontrando-se em curso diversos ensaios clínicos.

Sipuleucel-T

O carcinoma da próstata foi a primeira neoplasia na qual uma vacina específica melhorou significativamente a sobrevida dos doentes. Esta foi a primeira vacina anticancerígena,  a Sipuleucel-T, aprovada pela FDA em 2010 e pela EMA em 2013.

No entanto, este tratamento é bastante dispendioso e, apesar dos benefícios em termos de sobrevida, os efeitos antineoplásicos  foram mínimos, não tendo demonstrado evidência clínica forte, regressão tumoral ou mesmo redução dos valores de PSA.  Além disso, este tipo de terapêutica não tem sido amplamente adotada pela indústria farmacêutica e de biotecnologia, por oncologistas, investigadores clínicos, nem por doentes, devido às complicações associadas à sua produção e à sua administração.

Talimogene Iaherparepvec (T-VEC)

Outra vacina que se encontra aprovada pela EMA desde 2015 é a Talimogene laherparepvec (T-VEC) para o tratamento do melanoma avançado. Esta vacina é a primeira imunoterapia  oncolítica viral, e é composta por um vírus oncolítico herpes simplex tipo 1, modificado geneticamente e com codificação de uma citocina que favorece o recrutamento de células do sistema imunitário para o tumor, promovendo assim a indução da imunidade antitumoral específica.

Vacinas em desenvolvimento

Atualmente existem outros tipos de vacinas em desenvolvimento, nomeadamente:

  • Vacinas baseadas em peptídeos de sequências conhecidas,
  • Vacinas constituídas por células ou lisados tumorais,
  • Vacinas baseadas em modificação genética (vacinas de ADN),
  • Vacinas de células dendríticas.

Apesar de ainda existirem muitas questões sobre a vacinação antitumoral, como a identificação adequada de antigénios tumorais, a seleção dos veículos de entrega e a existência de um ambiente imunossupressor tumoral que dificulta as respostas imunológicas, certo é que os desenvolvimentos mais recentes na área da imunoterapia revitalizaram  este campo.

A combinação de vacinas com outros agentes terapêuticos, bem como outras abordagens que reforcem a imunidade, poderão levar a melhores respostas clínicas. Além disso, a aplicação da nanotecnologia a esta área é uma grande promessa como ferramenta que pode ser usada no desenvolvimento de vacinas imunoterapêuticas mais eficazes.

Terapias celulares adotivas (ACT)

Células T CAR

As terapias celulares adotivas (ACT) estão fundamentadas num processo de recolha de sangue periférico de um doente, do qual se isolam linfócitos T por leucaferese. Estes linfócitos são depois expandidos ou manipulados ex vivo, sendo finalmente reinfundidos no doente.

Como as células T são células-chave na imunovigilância, as primeiras tentativas realizadas nesta área da imunoterapia, concentraram-se na manipulação destas células para originar uma imunidade antitumoral endógena, levando à sua aplicação nas terapias antitumorais.

Uma das estratégias  mais promissoras foi a produção das células T CAR. As células T CAR são células T modificadas para expressar recetores antigénicos quiméricos (CAR) com afinidade para um alvo tumoral específico. Estes recetores são produzidos por engenharia genética e resultam da fusão de um domínio variável de um anticorpo com o domínio constante de um recetor de linfócitos T (TCR).

Vantagens e uso

Têm a vantagem de possuir as propriedades de reconhecimento de antigénios dos anticorpos, o que permite colmatar a ineficácia imunitária presente neste tipo de patologias, bem como permitir ultrapassar a tolerância imunológica, tornando estas células T menos vulneráveis aos efeitos de imunossupressão.

O uso desta terapia tem adquirido maior sucesso e melhores resultados nas neoplasias de células B, nomeadamente, na leucemia linfoblástica aguda (LLA), com taxas de remissão completa de 90%  após a administração de uma dose única de células CD19-CAR-T, proporcionando uma opção terapêutica nos casos em que o tratamento  paliativo seria a única opção.  Tem sido igualmente aplicada na leucemia linfocítica crónica (LLC) e no linfoma agressivo de células B.

Limitações

Contudo, as células T CAR possuem várias limitações práticas. A sua eficácia e segurança, em tumores sólidos, ainda necessitam de ser comprovadas devido à dificuldade em encontrar antigénios-alvo com expressão limitada ao tumor e ausente em tecidos normais.  Por outro lado, a geração de um produto autólogo para cada doente é um processo moroso, de várias semanas, logisticamente complicado e tem uma aplicação  clínica muito restritiva, tornando-se impraticável em doenças de rápida progressão.  Uma importante toxicidade associada a esta terapia é a síndrome de libertação de citocinas, como consequência da perfusão destas novas células.

Apesar da imunoterapia com células T CAR funcionar bem em vários tipos de tumores sanguíneos, aproximadamente 40% a 50% dos doentes terão uma recorrência no período de um ano, e os mecanismos subjacentes continuam por esclarecer.

Em suma, a terapia de células T adotivas é uma imunoterapia altamente promissora, mas que precisa de ser optimizada para reduzir a sua toxicidade e aumentar a eficácia antitumoral.

Modificadores da resposta imunológica

Citocinas

As citocinas são pequenas glicoproteínas que desempenham um papel preponderante na regulação das respostas imunológicas inatas e adquiridas, e que permitem a comunicação, a curtas distâncias, entre as células do sistema imunitário. Estas moléculas controlam a proliferação, diferenciação, função efetora e sobre- vivência das células T.  Como resultado, as citocinas foram extensivamente estudadas como potenciais agentes terapêuticos para manipular a resposta imunológica às células tumorais.

Interleucinas, GM-CSF e Interferão-α

Nos últimos anos, várias citocinas demonstraram ter eficácia em estudos pré-clínicos, incluindo as seguintes:

  • Interleucinas IL-2, IL-12, IL-15, IL-21,
  • Fator estimulante das colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF),
  • Interferão-α (IFN-α).

Estes estudos suportaram o seu uso em ensaios clínicos. O IFN-α foi a primeira citocina a ser aprovada para o tratamento anticancerígeno da leucemia de células pilosas em 1986. Posteriormente, em 1992 foi aprovado pela FDA o tratamento com IL-2 para o cancro de células renais metastático e, mais tarde, em 1998 a sua utilização no melanoma metastático.

No entanto, as citocinas, em monoterapia, não cumpriram com as promessas iniciais, pois a sua administração parentérica não permitiu que se atingisse a concentração ideal eficaz no seio tumoral. Por outro lado, foram descritas toxicidades graves resultantes da sua administração.

Uma vez que a sua utilização em monoterapia não demonstrou a eficácia clínica desejada, as terapias combinadas com outros agentes terapêuticos encontram-se sob avaliação. Estas novas abordagens incluem:

  • Engenharia genética para aumentar a sua atividade,
  • Administração sob a forma de injeções perilesionais,
  • Utilização com vacinas anticancerígenas,
  • Uso de citocinas associadas a anticorpos monoclonais, com o intuito de aumentar a sua citotoxicidade celular e a sua eficácia.

Conclusões

Aproveitar o sistema imunológico para erradicar as células malignas é a nova abordagem terapêutica contra  o cancro.  Esta é uma modalidade que tem por objetivo reverter a tolerância  imunológica,  rejuvenescer  o sistema imunológico e restaurar a homeostase imunológica. Após décadas de retrocessos, a imuno-oncologia está a viver a sua era dourada, impulsionada pelos seguintes factos:

  • Aprovação da imunoterapia celular autóloga, a vacina Sipuleucel-T para o tratamento  do cancro da próstata em 2010;
  • Aprovações, pela FDA e pela EMA, de 6 agentes bloqueadores da via PD-1/PD-L1 para o tratamento de 13 tipos de cancro;
  • Utilização de terapias baseadas em células T, nomeadamente a aprovação das células T CAR em neoplasias recidivantes e/ou refratárias de células B;
  • Atribuição do Prémio Nobel de Fisiologia e Medicina de 2018 a Tasuku Honjo e James Allison pelas descobertas relacionadas com o papel do sistema imunitário na luta contra o cancro;
  • Novo conceito emergente de normalização em vez de amplificação da imunidade antitumoral.

2018 foi o ano em que a imuno-oncologia protagonizou um crescimento sem precedentes em muitas frentes. Numa análise global, Tang e seus colegas, descobriram que no período de apenas um ano (de setembro de 2017 a setembro de 2018), houve um aumento de 67% no número de agentes ativos no pipeline global da imuno-oncologia (de 2031 passou a 3394), tendo sido a modalidade terapêutica com maior crescimento.

Estes progressos revolucionaram esta área e chamaram a atenção para as oportunidades que as abordagens imunoterapêuticas podem oferecer.

Autora: Dra Marina sales

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  • Serviços Farmacêuticos
  • Instituto Português de Oncologia de Coimbra

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