Insuficiência cardíaca sintomas e tratamento (2022). O conteúdo deste artigo  tem como referência o boletim informativo do Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos, relativo ao tema da insuficiência cardíaca cujas autoras, farmacêuticas hospitalares, foram a Dra Laura Fernandes e a Dra Andreia Duarte. Como farmacêutico é com especial gosto que divulgo este relevante trabalho de pesquisa que pode ser muito útil quer para os profissionais de saúde quer para os doentes.

Insuficiência cardíaca o que é?

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica frequente, resultante de qualquer disfunção cardíaca estrutural e/ou funcional que prejudica a capacidade do ventrículo preencher ou ejetar sangue, resultando num débito cardíaco diminuído e/ou pressões intracardíacas elevadas em repouso ou durante o stress.

Causas

A IC pode ser causada por doença do miocárdio, pericárdio, endocárdio, válvulas cardíacas, vasos ou por distúrbios metabólicos.

Sintomas

A insuficiência cardíaca é caracterizada por sintomas típicos tais como:

• Dificuldade respiratória,
• Inchaço dos tornozelos,
• Fadiga

A IC pode também ser acompanhada por sinais tais como:

• Pressão venosa jugular elevada,
• Crepitações pulmonares,
• Edema periférico.^1,2

Prevalência

A IC afeta cerca de 1-2% da população mundial e 6-10% dos indivíduos com idade superior a 65 anos. Globalmente, cerca de 26 milhões de adultos em todo o mundo sofrem de IC. Adicionalmente, as mais recentes projeções indicam que a prevalência de IC aumentará 25% até 2030.

Peso económico

O peso económico da insuficiência cardíaca é muito substancial a nível mundial, representando nos Estados Unidos da América (EUA) e na Europa 1-3% do orçamento total da saúde, sendo este o diagnóstico ao qual está associada a maior sobrecarga económica entre todas as doenças.

Além disto, os custos dos internamentos são consideráveis, representando 68% do total da verba despendida com a IC nos EUA e na Europa. Em Portugal, a prevalência global de IC crónica foi estimada em 4,36% no estudo EPICA (1998-2000). Tendo em conta o envelhecimento da população registado nos últimos vinte anos, o número de doentes com IC em Portugal será hoje certamente superior ao determinado neste estudo, podendo rondar os 380 000.

Taxa de mortalidade

É de referir ainda que, entre nós, a IC detém a mais alta taxa de mortalidade intra-hospitalar de entre todas as doenças cérebro-cardiovasculares, ascendendo aos 12,5%, sendo o doente hospitalizado por IC um dos grandes consumidores de recursos na área da saúde em Portugal.³

Tipos de insuficiência cardíaca

As recomendações de 2013 de American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) definem dois tipos de IC:

• Com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada (ou IC diastólica)
• Com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida (ou IC sistólica).

Uma FEVE preservada é ≥ a 50%, enquanto que reduzida foi definida como ≤ a 40%. Doentes com FEVE > a 40% mas < a 50% representam um grupo intermédio cujo tratamento é semelhante ao da IC com FEVE preservada.⁴

IC diastólica ou IC com FEVE preservada

A IC com FEVE preservada parece estar associada a um melhor prognóstico do que a IC com FEVE reduzida, com uma mortalidade anual de 8-9% versus 19% em algumas fontes.^1,5 Nenhuma terapêutica demonstrou até ao momento de forma convincente uma redução na morbilidade e mortalidade dos doentes com IC com FEVE preservada ou daqueles com FEVE > a 40% mas < a 50%.² Desta forma, o seu tratamento é largamente focado no controlo de sintomas e condições associadas, dada a limitada evidência que suporte um regime farmacológico específico.

Comorbilidades mais comuns

As comorbilidades mais comuns nestes doentes são:

• Hipertensão,
• Doença pulmonar,
• Doença coronária,
• Fibrilação auricular (FA),
• Obesidade,
• Anemia,
• Diabetes,
• Doença renal e
• Síndrome de apneia do sono.⁶

IC sistólica ou IC com FEVE reduzida

Já no que diz respeito à IC com FEVE reduzida, o prolongamento da sobrevivência dos doentes tem sido documentado com as seguintes classes de medicamentos:

• Bloqueadores beta,
• Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs),
• Inibidor da neprilisina e do recetor da angiotensina,
• Antagonistas da aldosterona.

Relativamente à terapêutica diurética e com digoxina, existe uma evidência mais limitada de benefícios de sobrevivência.

Os objetivos da terapêutica são reduzir a mortalidade e a morbilidade, reduzir a sintomatologia, melhorar a qualidade de vida relacionada com a saúde e o estado funcional, e diminuir a taxa de hospitalização.^1,2,7 Embora o objetivo inicial seja aliviar os sintomas, a terapêutica farmacológica deve ser titulada, de acordo com a tolerabilidade, até valores alvo para que o melhor benefício clínico seja atingido.⁷

Tratamento farmacológico

IC COM FEVE REDUZIDA

Diuréticos

O objetivo da terapêutica diurética é atingir e manter a euvolémia com a dose mais baixa possível.² Assim, os diuréticos são introduzidos primeiramente em doentes com sobrecarga de volume e a melhoria nos sintomas pode ocorrer em horas ou dias, enquanto que os efeitos clínicos da restante terapêutica da IC podem demorar semanas, ou mesmo meses, a surgir.⁷

Tipos de diuréticos

Existem diversos tipos de diuréticos, a saber:

• Diuréticos de ansa (Ex: Furosemida);
• Diuréticos tiazídicos (Ex: Hidroclotiazida, Indapamida, clortalidona);
• Diuréticos antagonistas da aldosterona (Ex: Espironolactona);
• Amilorida e Triantereno;
• Diuréticos osmóticos (Ex: Manitol).

Os diuréticos de ansa, como a furosemida, são os diuréticos de preferência para a maioria dos doentes com IC. Em comparação, os diuréticos tiazídicos são menos eficazes no aumento da diurese e excreção de sódio e têm, por isso, um efeito menos significativo na retenção de fluido e edema.⁴ No entanto, estas duas classes de diuréticos atuam sinergicamente e a combinação pode ser usada para tratar casos de edema resistente, sendo que o aparecimento de efeitos adversos é mais provável nesta situação, requerendo uma maior monitorização dos mesmos.²

Em casos de edema resistente também se poderá recorrer a diuréticos de ansa intravenosos. Apesar da ausência de dados que demonstrem uma redução da mortalidade ou da readmissão hospitalar, os diuréticos são os únicos agentes que podem controlar adequadamente a retenção de fluidos associada à IC. Exceto se contraindicados, estão recomendados em todos os doentes com IC com FEVE reduzida com retenção de fluidos, para melhoria dos sintomas.

A terapêutica diurética é iniciada em baixas doses e titulada conforme a necessidade e tolerabilidade. O tratamento adequado não é determinado pelo facto de se atingir uma dose-alvo, mas sim pelo aumento do débito urinário e diminuição no peso diário de 0,5-1 kg.⁴

Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECAS)

Doentes com IC sistólica sintomática ou assintomática devem ser tratados com um IECA, tipicamente iniciado durante ou após a otimização da terapêutica diurética.⁷ Estes fármacos, combinados com outras terapêuticas para a IC, contribuem para reduções significativas na morbilidade e mortalidade. Estes benefícios clínicos mantêm-se significativos durante longos cursos de terapêutica.⁴

Os IECAs são habitualmente iniciados em doses baixas e depois são titulados até doses alvo com base em dados de ensaios clínicos.⁶ No entanto, existe evidência de que na prática clínica a maioria dos doentes recebe doses subótimas de IECAs.²

Os IECA mais utilizados são:

• Enalapril (dose recomendada entre 5 a 40 mg por dia, em dose única diária ou 2 vezes por dia)
• Lisinopril (dose recomendada entre 5 a 40 mg por dia, em dose única diária)
• Perindopril (dose recomendada entre 2 a 16 mg por dia, em dose única diária)
• Ramipril (dose recomendada entre 2,5 a 20 mg por dia, em dose única diária ou 2 vezes por dia).
• Benazepril (dose recomendada entre 10 a 40 mg por dia, em dose única diária)
• Captopril (dose recomendada entre 25 a 150 mg por dia, divididos em 2 ou 3 tomadas por dia)
• Cilazapril (dose recomendada entre 0,5 a 2,5 mg por dia, em dose única diária)

Antagonistas dos Recetores da Angiotensina (ARAS)

Os ARAs são uma alternativa aos IECAs em doentes que não os toleram por tosse, angioedema, ou outras razões que não a disfunção renal ou hipercaliémia, ou em doentes que já estejam sob ARAs por outras razões.⁷

No entanto, os ARAs devem ser usados com precaução em doentes com história de angioedema sob IECAs devido ao risco de reação cruzada.⁴ O uso rotineiro e concomitante de ARAs e IECAs deve ser evitado e a recomendação para esta combinação é restrita a doentes com IC com FEVE reduzida sintomática que estejam sob um bloqueador beta mas que não tolerem um antagonista dos recetores da aldosterona. Estes doentes deverão ser monitorizados mais atentamente.^2,7

Os ARA II mais utilizados são:

• Candesartan (dose recomendada entre 16 a 32 mg por dia, em dose única diária)
• Irbesartan (dose recomendada entre 75 a 300 mg por dia, em dose única diária)
• Losartan (dose recomendada entre 50 a 100 mg por dia, em dose única diária)
• Olmesartan (dose recomendada entre 20 a 40 mg por dia, em dose única diária)
• Telmisartana (dose recomendada entre 20 a 80 mg por dia, em dose única diária)
• Valsartan (dose recomendada entre 80 a 320 mg por dia, em dose única diária)

Bloqueadores Beta

Doentes com IC com FEVE reduzida sem sinais de retenção de fluidos ou com sinais mínimos deverão ser tratados com um dos seguintes bloqueadores beta:

• Carvedilol,
• Metoprolol (formulação succinato de libertação prolongada – não disponível em Portugal),
• Bisoprolol.⁷

Estes três fármacos são os únicos da classe que foram avaliados em ensaios clínicos robustos, demonstrando benefícios em termos de morbilidade e mortalidade.⁴ Deverão ser feitos todos os esforços para que as doses-alvo sejam atingidas, já que o benefício obtido parece ser dose dependente.⁷ Se as doses-alvo não forem toleradas, deverá ser mantida a dose mais alta possível.⁴

Os bloqueadores beta devem ser considerados também em doentes com IC com FEVE reduzida e com fibrilhação auricular (FA), para controlo da frequência cardíaca (FC), e são recomendados em doentes com história de enfarte do miocárdio e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo assintomática para reduzir o risco de morte.²

Antagonistas dos Recetores da Aldosterona

A terapêutica com espironolactona (Aldactone®) ou eplerenona é recomendada, não obstante tratamento concomitante com um IECA e um bloqueador beta, em todos os doentes com IC com FEVE reduzida sintomática e uma FEVE ≤ 35%, para reduzir a mortalidade e hospitalização por IC.² Há que ter em atenção que estes fármacos deverão ser recomendados apenas em doentes com potássio sérico < 5 mEq/L e uma taxa de filtração glomerular estimada > 30 mL/min por 1,73 m2 . ^4,7 As doses iniciais e máximas destes fármacos devem ser ajustadas de acordo com a função renal dos doentes.⁴

Digoxina

A terapêutica com digoxina (Lanoxin®) em dose baixa está recomendada, para reduzir o risco de hospitalização por todas as causas e associada à IC, em doentes em ritmo sinusal e com IC com FEVE reduzida que se mantêm sintomáticos apesar de terapêutica apropriada com um IECA (ou ARA), bloqueador beta, antagonista da aldosterona (se indicado), e um diurético (em caso de necessidade de controlo de fluidos).^2,7 Os níveis séricos deste fármaco deverão ser monitorizados para minimizar os efeitos adversos. Nestes doentes, a concentração sérica em vale deverá ser de 0,4-0,9 ng/mL.⁴

Novas terapêuticas

IC COM FEVE REDUZIDA

Ivabradina

A ivabradina (Procoralan®) é um agente que diminui puramente a FC, inibindo seletiva e especificamente a corrente If do “pacemaker” cardíaco que controla a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a FC. Isto origina uma redução da carga de trabalho cardíaco e do consumo de oxigénio pelo miocárdio. Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal sem efeito nos tempos de condução intra-auricular, auriculo-ventricular ou intraventricular, nem sobre a contratilidade do miocárdio ou sobre a repolarização ventricular.⁸

A ivabradina foi alvo de um ensaio clínico com 6505 participantes adultos com IC crónica estável (com duração ≥ 4 semanas), classe NYHA II a IV, com FEVE ≤ 35% e a FC em repouso ≥ 70 batimentos por minuto (bpm), o Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine (SHIFT). Este ensaio multicêntrico, internacional, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo publicado em 2010, demonstrou que a ivabradina reduzia significativamente o objectivo primário composto pela mortalidade cardiovascular e hospitalizações por agravamento da IC em cerca de 18%. Este achado foi essencialmente atribuído ao efeito favorável da ivabradina relativamente às hospitalizações por agravamento da IC e menos às mortes por IC. De notar que as mortes por causa cardiovascular e a mortalidade por todas as causas não foram afetadas pela ivabradina.^8-10

Neste ensaio, apenas 26% dos participantes estavam sob as doses-alvo recomendadas de bloqueadores beta e apenas 56% estavam sob pelo menos metade destas doses. Apesar disto se dever principalmente a intolerância aos bloqueadores beta, poderá ter havido uma componente de sobrestimativa do benefício da ivabradina relacionada com uma subutilização destes fármacos.

Os efeitos da ivabradina foram atenuados num grupo de doentes sob pelo menos 50% da dose-alvo de bloqueador beta, levantando a questão do possível benefício da ivabradina ser limitado a doentes com intolerância completa ou parcial aos bloqueadores beta.^9,10 A ivabradina é recomendada em doentes com IC estável e com FEVE ≤ 35%, em ritmo sinusal e com uma FC em repouso ≥70 bpm e que estejam sob a dose máxima tolerada de um bloqueador beta ou que tenham contraindicação para estes fármacos.^4,7

É importante titular os bloqueadores beta até à dose máxima tolerada previamente à introdução concomitante de ivabradina, o que se pode revelar desafiante.^7,10 Tipicamente a ivabradina é iniciada na dose de 5 mg duas vezes ao dia e titulada até uma FC alvo de 50-60 bpm a cada duas semanas. Se a FC for superior a 60 bpm, a dose de ivabradina deverá ser aumentada 2,5 mg por dose, sendo a dose máxima 7,5 mg duas vezes ao dia. Contrariamente, se a FC for inferior a 50 bpm ou o doente apresentar bradicárdia sintomática, a dose deverá ser reduzida em 2,5 mg por dose e a terapêutica será descontinuada, se necessário.

Devido ao seu metabolismo hepático, a ivabradina deverá ser evitada em doentes com insuficiência hepática grave e naqueles que estejam sob terapêutica concomitante com inibidores potentes do citocromo P450 3A4.⁴

Sacubitril/Valsartan

O sacubitril/valsartan (Entresto®), é o primeiro agente de uma nova classe terapêutica – inibidores da neprilisina e dos recetores de angiotensina (INRA) – que combina num único comprimido, um inibidor da neprilisina (sacubitril) e um ARA (valsartan).^10-15 A neprilisina (endopeptidase neutral) é a enzima responsável pela degradação de peptídeos endógenos vasodilatadores, como a bradicinina, os peptídeos natriuréticos e o peptídeo gene-relacionado à calcitonina, entre outros.

Ao inibir a neprilisina, o metabolito ativo do pro-fármaco sacubitril (LBQ657) leva à diminuição da degradação destes peptídeos vasoativos endógenos, resultando num aumento dos níveis destas substâncias, e consequentemente num aumento dos seus efeitos benéficos, nomeadamente, a diminuição da ativação neuro-hormonal adversa, a diminuição do tónus vascular, a diminuição da fibrose cardíaca, menor hipertrofia, e a diminuição da retenção de sódio. O efeito cardiovascular e renal do sacubitril/valsartan nos doentes com IC é atribuído ao aumento dos níveis de peptídeos vasoativos endógenos, pela ação do LBQ657, e em simultâneo pela inibição dos efeitos da angiotensina II, pela ação do valsartan.

O sacubitril/valsartan está aprovado, desde novembro de 2015, pela Agência Europeia do Medicamento (EMA), para doentes com IC crónica com FEVE reduzida, NYHA Classe II a IV. Este fármaco é administrado concomitantemente com a restante terapêutica para a IC em substituição de um IECA ou ARA.¹¹

O estudo que levou à aprovação do sacubitril/valsartan – PARADIGM-HF (estudo multinacional, aleatorizado, em dupla ocultação que envolveu 8442 doentes) – demonstrou uma diminuição da mortalidade e morbilidade em doentes em ambulatório, com IC sintomática com FEVE ≤40%, sob sacubitril/valsartan quando comparado com um IECA (enalapril).

O estudo foi interrompido de forma prematura, pela superioridade demonstrada no braço sacubitril/valsartan (97/103 mg duas vezes por dia) versus enalapril (10 mg duas vezes por dia), na redução das hospitalizações por agravamento da IC, mortalidade cardiovascular e mortalidade global.

Apesar da superioridade demonstrada no ensaio, há ainda questões de segurança que requerem atenção quando se inicia esta terapêutica na prática clínica. Foi identificada com maior frequência hipotensão sintomática no braço de sacubitril/valsartan em doentes com idade ≥ 75 anos (18% versus 12% sob enalapril).

O risco de angioedema no estudo foi reduzido pelo recrutamento apenas de indivíduos que toleravam terapêutica com enalapril 10 mg duas vezes por dia e sacubitril/valsartan durante a fase ativa run-in de 5-9 semanas (0,4% de angioedema vs 0,2% no braço de enalapril).

O número de indivíduos afro-americanos, que apresentam maior risco de angioedema, foi relativamente baixo neste ensaio. Por esta questão de segurança, o sacubitril/valsartan não deve ser coadministrado com um IECA ou um ARA e não deve ser iniciado até 36 horas após a descontinuação da terapêutica com um IECA, devido ao potencial risco de angioedema quando utilizado concomitantemente com estes fármacos.^2,16

Face às condições e limitações do ensaio clínico que levaram à aprovação do sacubitril/ valsartan, este novo agente não está recomendado, pelas orientações internacionais, para início de terapêutica da IC e deverão ser tidas em consideração as características dos doentes considerados no ensaio clínico face aos resultados de eficácia demonstrados.¹³

Concluindo

A terapêutica farmacológica da IC é baseada na combinação de fármacos de diversas classes farmacoterapêuticas, com necessidade de titulação de doses até alvos terapêuticos que permitam uma máxima eficácia no manejo da doença. É também por isso uma patologia que exige um acompanhamento frequente e rigoroso dos doentes, tanto para promover uma adequada adesão à terapêutica, como para monitorizar eventuais eventos adversos decorrentes dos esquemas terapêuticos que contemplam vários fármacos.

Depois de décadas sem novidades no tratamento disponível para estes doentes, nos últimos anos surgiram dois fármacos que se revelaram de grande mais-valia na melhoria da morbilidade e mortalidade dos doentes com IC com FEVE reduzida, o sacubitril/ valsartan e a ivabradina. No entanto, novos estudos e a experiência na prática clínica na utilização destes novos fármacos são mandatórios para salvaguardar questões de segurança e a abrangência de candidatos a iniciar ou transitar para estas armas terapêuticas.

Existem a decorrer numerosos ensaios clínicos nesta indicação, que nos poderão trazer novidades num futuro próximo no que diz respeito ao tratamento desta patologia.

Fiquem bem

Franklim Fernandes

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